上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
肺癌，全球头号癌症杀手。尽管近年来化疗和免疫治疗取得了显著进展，但由于绝大多数患者确诊时已处于晚期，五年生存率仍然很低。因此，在癌症发生发展的早期阶段进行预防，成为一个至关重要的方向。
此前，临床试验CANTOS意外发现，使用IL-1β抗体治疗，可显著降低患者数年后肺癌的发病率和死亡率。然而，后续针对晚期肺癌的CANOPY试验却显示，同样是IL-1β阻断，几乎没有生存获益。这一矛盾结果提示，阻断IL-1β可能在癌症早期才有效。
2026年8月14日，麻省理工学院（MIT）研究团队在"Science Advances"期刊上发表了一篇题为" Multimodal profiling of pro-inflammatory protease activity identifies caspase-1 as a target for lung cancer interception "的研究论文。
研究显示，在肺癌早期阶段，caspase-1蛋白酶（炎症效应分子）活性显著升高，并且高度集中于肿瘤结节。重要的是，人类亦是如此，人类肺癌患者的caspase-1表达和活性均显著高于健康人群。
在小鼠模型肺癌极早期（相当于人类癌前变阶段），联合使用IL-1β抗体和caspase-1抑制剂治疗，可有效拦截肺癌发生，18%的小鼠在治疗后完全检测不到肿瘤，结果为肺癌高危人群的早期预防提供了新思路。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先开发了活性纳米传感器（ABN）和活性酶谱探针（AZP），ABN底物经气管递送到小鼠肺部，局部蛋白酶切割底物后，切割后释放的标签随尿液排出，通过质谱检测，可动态、无创地监测体内蛋白酶活性变化，AZP用于定位蛋白酶活性空间分布，采用KPS小鼠模拟炎性肺癌的早期发生过程，分析了拦截肺癌发生的潜在靶点。
通过ABN对多种IL-1β相关蛋白酶筛选发现，在小鼠早期肿瘤中，caspase-1的表达和活性均显著升高，IL-1β抗体治疗后，caspase-1活性大幅下降，这提示，caspase-1是IL-1β的上游激活因子。
caspase-1，已知可切割激活IL-1β的关键蛋白酶，负责将无活性的IL-1β前体切割为具有强效促炎活性的成熟IL-1β。
通过AZP分析进一步证实，caspase-1活性具有肿瘤特异性，高度集中于肿瘤结节，健康组织中几乎检测不到。
不仅如此，研究团队还分析了人类肺癌患者和健康吸烟者，发现肺癌患者的caspase-1表达和活性均显著高于健康人群，提示caspase-1升高可作为肺癌风险的潜在标志物。
基于此，研究团队推测，同时阻断caspase-1和IL-1β，或能切断促炎通路，实现肺癌的早期预防。
结果发现，在小鼠肿瘤早期阶段（肿瘤诱导后4周），单独使用caspase-1抑制剂（Belnacasan），可显著减缓肿瘤生长；而与IL-1β抗体联合使用时，效果更为显著，近20%的小鼠在治疗后完全检测不到肿瘤，实现了真正意义上的肺癌拦截。
同时阻断caspase-1和IL-1β可减少肺癌发生（图源：参考文献）
研究团队表示，这不是简单的肿瘤缩小，而是拦截肿瘤发生，这表明，同时阻断caspase-1和IL-1β，可切断炎症促癌的信号轴。
研究指出，Belnacasan已在关节炎、癫痫等疾病的临床试验中证明安全性，该策略有望快速进入临床验证，用于高危人群肺癌预防，例如长期吸烟者或严重空气污染暴露人群。未来，或许可以通过检测caspase-1活性，实现肺癌的精准预防。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz4263
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