上海
纳米颗粒尺寸是影响细胞摄取和药物递送效率的关键因素，但不同肿瘤细胞对颗粒尺寸表现出明显不同的偏好。 传统的热力学模型能够描述膜包裹颗粒的基本规律，却难以解释细胞间差异；蛋白冠-受体模型则尚缺乏跨细胞类型的普适验证。 究竟是什么细胞内在因素塑造了纳米颗粒的尺寸偏好，仍是纳米药物设计中亟待解决的问题。
近日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 放射科王守巨教授 团队联合南京大学医学院附属鼓楼医院顾宁院士 团队 、 南京医科大学生物医学工程与信息学院曹晨教授 团队，在Cell Biomaterials发表 了题为：EndophilinA1 shapes size preference of cancer cells for nanoparticle endocytosis的 研究论文。研究通过22种肿瘤细胞与14种金纳米颗粒构建308组细胞-材料互作数据库，结合多组学、可解释机器学习、基因功能实验、跨材料验证以及介观模拟和热力学计算，锁定Endophilin A1（EENA1，也称SH3GL2）为调控尺寸偏好的关键分子。
研究构建了涵盖22种人源肿瘤细胞、14种金纳米颗粒的308组高通量数据库，发现肿瘤细胞存在两类纳米颗粒尺寸偏好。通过可解释机器学习与实验验证，研究进一步确定Endophilin A1（EENA1）是调控尺寸偏好的关键分子，可通过降低膜弯曲能垒促进小尺寸颗粒内吞。该研究建立了纳米颗粒尺寸偏好的新机制，为纳米药物的精准设计与个体化应用提供了理论依据。
为覆盖纳米药物设计中常见的材料特征，研究构建了由两种粒径和7种PEG修饰组成的14种金纳米颗粒库，涵盖不同尺寸、表面电荷及蛋白冠特征，为研究细胞–纳米颗粒相互作用提供了材料基础。
研究将14种蛋白冠包覆的金纳米颗粒与22种肿瘤细胞共培养，定量检测了308组“细胞–纳米颗粒”组合的内吞水平。 结果显示，颗粒尺寸是影响细胞内 吞的主要材料因素， 肿瘤 细胞呈现 两种摄取模式： 无明显尺寸偏好 （ CC NSP ） 和大尺寸偏好 （ CC LSP ） ，其核心差异在于对小尺寸颗粒的摄取能力。
为解释上述两种尺寸偏好，研究从受体表达、蛋白冠组成及颗粒内吞水平三个方面检验了“蛋白冠–受体”模型。结果表明，该模型并非尺寸偏好的主要决定因素，提示尺寸偏好可能由细胞内在机制调控。
为探究纳米颗粒尺寸偏好的决定因素，研究整合1,405个内吞相关基因的表达数据与纳米颗粒特征，构建可解释XGBoost模型。模型在训练集和测试集中的相关系数分别达到0.92和0.83，并筛选出 EENA1 这一预测尺寸偏好的最重要 生物 特征，为进一步验证其调控作用提供了依据。
研究 证实 ， EENA1主要通过 非 网格蛋白依赖性内吞途径选择性促进小尺寸纳米颗粒摄取，而对大尺寸颗粒影响较小。该作用在不同纳米材料中均得到验证 ， 表明EENA1是调控尺寸偏好的关键分子 。
结构分析与模型计算 证实 ，EENA1通过诱导局部自发曲率，降低高曲率膜内陷所需的弯曲能垒，从而促进小尺寸纳米颗粒内吞。
研究结论：本研究 表明，纳米颗粒并不存在适用于所有肿瘤的单一“最佳粒径”，其尺寸应根据肿瘤特征进行个体化设计。这项工作为优化纳米药物粒径、提高肿瘤递送效率提供了理论依据，也拓展了解释性人工智能在生物材料研究中的应用，使其从预测与筛选进一步走向生物机制 研究 ，为纳米药物的精准设计与临床转化提供了新思路。
图形摘要： EENA1 水平决定肿瘤细胞能否通过非网格蛋白介导内吞高效摄取小尺寸纳米颗粒
罗娅霏、邵梦婷、唐玉霞和李阳为共同第一作者，王守巨、顾宁和曹晨为共同通讯作者。
原文链接：10.1016/j.celbio.2026.100552
制版人：十一
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