北京
近日，中国农业科学院兰州兽医研究所动物病毒分子生态学团队在微生物学权威期刊《mBio》发表新成果，首次揭示了宿主酪氨酸激酶LYN是广谱抗流感分子，并阐明分子机制，为开发以宿主关键分子为靶点的广谱抗流感药物开辟了新途径。
核蛋白（Nucleoprotein, NP）是A型流感病毒（Influenza A virus, IAV）复制和转录机器的核心部件，NP包裹病毒的遗传物质RNA，与聚合酶蛋白共同组装成病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）。磷酸化修饰作为细胞中最基础的蛋白翻译后修饰类型，可动态调节NP蛋白的活性和功能，但当前对可直接磷酸化NP的蛋白激酶及其调控机制研究有限。
本研究首次发现宿主Src家族酪氨酸激酶LYN可直接与IAV的NP结合并直接催化NP蛋白上第10、40和97位的酪氨酸（Y10/40/97）发生磷酸化，显著影响了NP与病毒RNA的结合能力、NP自身的寡聚化能力以及NP与其他聚合酶蛋白（PB2、PB1、PA）的相互作用，进而破坏vRNP复合体的正常组装，显著抑制病毒聚合酶活性，最终阻碍流感病毒的复制周期。
研究团队发现MLR-1023作为一种已知的LYN特异性激动剂，可在细胞和小鼠模型中有效增强LYN对NP的磷酸化，显著降低流感病毒载量，保护肺部组织免受严重损伤，降低小鼠死亡率。
流感病毒的持续变异、突破物种屏障感染哺乳动物甚至人类和耐药性问题，凸显了开发广谱、高效抗流感策略的重要性。本研究发现的NP-Y10/40/97这三个位点在所有亚型IAV亚型中高度保守，针对LYN的靶向药物具有广谱抗流感潜力，有望用于应对包括H5N1在内的多种流感病毒亚型，甚至可能应用于牛等哺乳动物的紧急治疗。这一研究拓展延伸了以往研究中仅聚焦磷酸化位点，缺乏关键激酶和调控通路解析的局限，丰富了对宿主-流感病毒相互作用的认知，为新型广谱抗流感药物研发提供了新的分子靶标和候选药物。
兰州兽医研究所博士研究生刘君雯为论文第一作者，兰州兽医研究所徐帅副研究员与朱启运研究员担任通讯作者。此外，哈尔滨兽医研究所陈化兰院士与兰州大学雷曹琦教授参与指导该项研究。该研究工作得到国家自然科学基金（U23A20243、32272972）和甘肃省科技重大专项（23JRRA1513、24JRRA806）等项目资助。
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