肺癌丨精准医疗，术后辅助治疗的新希望

近几十年，包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会；这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。

TNM分期第9版

术后辅助治疗历程

术后辅助治疗篇概要[1]

辅助化疗(基因突变阴性)

1.Ⅰ期肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗。对于ⅠB期存在高危因素的患者，综合评估后可考虑术后辅助化疗。

2.Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗。

术后辅助化疗推荐4周期，一般在术后4-6周开始，最晚不超过术后3个月。

辅助靶向治疗

EGFR敏感突变阳性

3.ⅠA期肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗；

4.ⅠB-ⅢB期肿瘤完全切除术后，推荐EGFR‐TKI(优选第三代，延长生存时间)辅助治疗。未接受辅助化疗，术后10周内开始EGFR‐TKI辅助治疗；接受辅助化疗，EGFR‐TKI辅助治疗不晚于术后26周。

ALK融合阳性

5.ALINA研究：III期，阿来替尼术后辅助靶向治疗，明显延长DFS

6.ECOG-ACRIN E4512研究：III期，克唑替尼术后辅助靶向治疗，不能获益

辅助免疫治疗

7.IMpower010研究：III期，化疗+T药 vs 化疗，PDL1高表达获益明显

8.PEARLS/KEYNOTE-091研究：III期，帕博利珠单抗 vs 安慰剂，DFS为53.6 vs 42.0 个月，PDL1高表达无统计差异

辅助放疗

9.Lung ART研究：PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益，并增加心肺毒性

10.PORT-C研究(中国)：PORT没有显著改善pIIIA N2期患者的DFS、OS

辅助化疗

尽管其他恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等的术后辅助化疗发展的轰轰烈烈，确立了明显的优势地位，但在NSCLC领域，直到2004年，IALT研究证实辅助化疗能改善患者的5年OS，初步确立了化疗的地位。

IALT研究[2-3]：第一个证明NSCLC完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，1867名患者（36.5% 为 I 期，24.2% 为 II 期，39.3% 为 III 期）随机接受 3-4 周期顺铂为基础的辅助化疗（n= 932）或观察（n = 935）。首要研究终点是 OS。联合顺铂的药物包括依托泊甙（56.5%），长春瑞滨（26.8%），长春花碱（11.0%）和长春地辛（5.8%）。中位随访 56 月。 5 年生存率为 44.5% 对比 40.4% ，HR 0.86，P＜0.03；5 年 DFS 为 39.4% 对比 34.3%，HR0.83，P＜0.003。7 名患者（0.8%）死于化疗相关毒性。2008年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

JBR.10研究[4-5] ： 482例Ⅰb期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间＞5年。试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加； 9年随访数据显示辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益（P＝0.01），化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年 。这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

ANITA研究[6] ： 纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。

CALGB9633研究[7] ： 评估紫杉醇+卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组（手术切除的4-8周内）。最终两组间OS 并无统计学差异， 亚组分析显示，化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS （P＝0.043）。尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡铂作为NSCLC术后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。

LACE协作组研究（一项meta分析）[8]：包括了5项随机对照试验共4584例患者，结果显示， 顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的OS（5年OS率提高了5.4％），获益程度与肿瘤分期有关 ：其中Ⅱ期和Ⅲa期患者获益最大；而Ⅰa期患者不能从中获益；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。此外，辅助化疗疗效与和顺铂联合的药物（长春瑞滨、依托泊苷或其他）无相关性。长春瑞滨+顺铂是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细胞减少限制其在临床中广泛应用。

TREAT研究[9-10] ： 顺铂 + 培美曲塞对比顺铂 + 长春瑞滨辅助治疗早期 NSCLC的Ⅱ期研究及其长期结局报道：132名IB-pT3N1的NSCLC患者随机接受4周期顺铂50 mg/m2 d1,8+ 培美曲塞 500 mg/m2 d1 Q3W 或顺铂 50 mg/m2 d1,8+ 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8,15,22 Q4W治疗，首要研究终点是临床可行率（没有 4 级中性粒细胞 / 血小板减少发生，没有 3 级以上粒缺发热或非血液学毒性，没有提前终止 / 死亡）。38% 为 IB 期，10% 为 IIA 期，47% 为 IIB 期，5% 为 pT3pN1；鳞癌 43%，非鳞癌 57%。可行率为 95.5% 对比75.4%，3/4 级血液学毒性是 10% 对比 74%，非血液学毒性类似，33% 对比31%。中位随访 39 月，两组结局没有显著差异。 本研究未发现鳞癌和非鳞癌疗效上的差异，然而由于 JMDB 研究公布，培美曲塞对于非鳞癌疗效更好，因此现在推荐用于非鳞癌的辅助治疗。

小结：

1.辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但副作用较大，生存获益相对有限（5 年生存率提高约5%），因此NSCLC患者肿瘤完全切除术后进行辅助化疗前需综合评估辅助化疗的收益和风险。对于PS评分>2分、肝肾功能异常（实验室指标超过正常值的2倍）、存在严重合并症或并发症、活动性感染、持续性发热、严重出血倾向、造血功能异常（血红蛋白<80 g/L，中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L）的NSCLC患者，不宜采用辅助化疗。

2.IB 期（高危）-III期患者术后辅助化疗可改善生存，辅助化疗的方案推荐采用以顺铂为基础的双药方案，对于无法耐受顺铂的患者，可采用卡铂为基础的双药方案。辅助化疗时机：一般在术后4~6 周开始，建议最晚不超过手术后3 个月。术后辅助化疗常规推荐4周期，更多化疗周期不会增加患者获益，反而可能增加不良反应。

3.高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

辅助靶向治疗

EGFR敏感突变

早期的BR19研究及RADIANT研究并未能证实EGFR-TKI可以给患者带来获益，因为当时未能确认可以预测EGFR-TKI的疗效指标，导致部分驱动基因突变阴性的患者被纳入研究。当EGFR突变与TKI类药物疗效被彻底阐明后，出现了ADJUVANT和EVAN研究。

ADJUVANT研究

ADJUVANT研究（CTONG1104）[11]：一项随机、前瞻性、III期临床研究，分析了对于携带EGFR敏感突变且有淋巴结转移的患者，术后辅助吉非替尼治疗与标准化疗的疗效及安全性。2020年该研究最终OS结果发表于《JCO》杂志。

研究结果：1.OS：a.数据截止时，全队列中位随访时间为80个月，ITT人群中（所有接受随机化的人群），靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），差异无统计学意义。5年OS率为53.2%和51.2%（P=0.784）(图2A)。b.在PP人群中（接受随机化后至少接受1周期研究药物治疗的人群），两组中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.686）。两组5年生存率分别为53.2%和50.7%（P=0.731）(图2B)。预设的亚组分析，包括年龄、性别、淋巴结转移状态[N1和N2的患者，HR值分别为0.97和0.92，这提示即使是N2的患者，也不能从术后辅助靶向治疗中获益]及EGFR基因突变状态，均未发现获益的亚组人群(图2C)。c.在接受吉非替尼治疗的患者，N1及N2患者5年OS率分别为61.4%和49.3%。

图1：患者基线特征

图2：OS

2. DFS：a.在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组3年DFS率分别为39.6%和32.5%，5年DFS率分别为22.6%和23.2%。两组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）；b.在PP人群中，两组3年DFS率分别为39.6%和32.5，5年DFS率分别为22.6%和22.8%，更新后的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.51，P=0.001）。

ITT人群DFS

PP人群DFS

小结：在早期非小细胞肺癌且携EGFR敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了DFS，但是并未转化为患者OS的获益，与历史对照相比，患者获得了较好的OS数值。

EVAN研究

EVAN 研究[12]：是一项比较厄洛替尼与含铂双药化疗作为 R0 切除后、伴有 EGFR 突变的 ⅢA期 NSCLC 患者的辅助治疗疗效与安全性的前瞻性随机多中心 Ⅱ 期临床研究。

研究结果：中位随访33.0个月，与化疗组相比，厄洛替尼组可显著提高 2 年 DFS 率（44.6% vs 81.4%，P<0.001），可显著延长中位 DFS（21.0 个月 vs 42.4 个月， HR=0.268 , P<0.001）。

ITT人群DFS

PP人群DFS

2022年《JCO》公布了DFS、OS更新数据[13]。厄洛替尼组和化疗组的中位随访时间分别为54.8个月和63.9个月，在意向治疗人群（ITT）和符合方案（PPP）人群中，5年DFS率分别为48.2%和46.2%。最终数据分析时，与化疗组相比，ITT人群（HR=0.38）和PPP人群（HR=0.46）中厄洛替尼组的DFS明显改善。

厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月（HR=0.318），两组的5年OS率分别为84.8%和51.1%，ITT人群和PPP人群的OS HR分别为0.373和0.375。

ITT人群和PPP人群的DFS、OS结果

目前药监局未批准吉非替尼、厄洛替尼用于术后辅助治疗。可能是，ADJUVANT研究OS未获益。EVAN研究虽然两条生存曲线分的很开，但统计设计的α=0.2（允许20%假阳性），另外其主要研究终点是2年DFS率。

EVIDENCE研究

EVIDENCE研究[14]：是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估埃克替尼对比化疗辅助治疗 II–IIIA期 EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。实验组为埃克替尼 125mg TID方案治疗2年；对照组为标准辅助化疗4周期（NP/PP），直至复发、不耐受或死亡，允许复发后免费交叉到埃克替尼组。主要研究终点为DFS；关键次要研究终点为3年和5年DFS生存率、OS和安全性。

研究结果：2015年6月8日至2019年8月2日，共322名患者随机分配至埃克替尼组（n=161）或化疗组（n=161）。FAS集包括埃克替尼组151名患者和化疗组132名患者。FAS集的中位随访时间为24.9个月（IQR 16.6–36.4）。埃克替尼组和化疗组分别有40例（26%）和58例（26%）患者已发生疾病复发或死亡。埃克替尼组、化疗组的中位DFS分别为47.0 vs 22.1个月（[HR] 0.36；[95%CI 0.24-0.55]；p<0.0001）。埃克替尼组的3年DFS率为63.9%（95%CI 51.8-73.7），化疗组为32.5%（21.3-44.2）。OS尚未成熟，埃克替尼组和化疗组分别有14例（9.3%）和14例（10.6%）患者死亡，FAS集中总生存的HR为0.91（95% CI 0.42-1.94）。

安全性：辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹，而标准辅助化疗组常见不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐及血液学毒性较为显著。

IMPACT研究

IMPACT研究：是一项随机、开放标签的 III 期研究，旨在评估吉非替尼与顺铂/长春瑞滨作为术后辅助治疗对完全性切除、病理分期Ⅱ-Ⅲ期、并携带EGFR敏感突变（19del 或 L858R）的NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点是无病生存期（DFS）；次要终点是 OS、安全性、复发类型（局部与远处）和不良事件。

研究结果：2011 年 9 月至 2015 年 12 月期间，共纳入234例NSCLC患者，2例自动退组，其余232例构成意向治疗（ITT）人群。Kaplan-Meier 生存曲线显示，最初吉非替尼组DFS优于化疗组；但是，两条曲线在术后4年左右出现交叉。非替尼组、化疗组DFS分别为35.9 vs 25.1（HR=0.92，95%CI，0.67-1.28；P=0.63），5年DFS率分别为 31.8% vs 34.1%。

DFS

OS

在数据截止时，吉非替尼组、化疗组分别有37例和35例患者死亡，整个随访期间内两条曲线没有分离（HR= 1.03，95% CI，0.65-1.65；P= 0.89），两组患者的5年OS率分别为78.0% vs 74.6%。探索性亚组分析显示，没有亚组患者受益于辅助吉非替尼治疗。

ADAURA研究

ADAURA研究：是一项3期、双盲、安慰剂对照、随机、国际性试验，旨在评估完全切除术后的ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性（Ex19del或L858R）NSCLC患者完成辅助化疗后（非必须，根据医师和患者的选择），使用奥希替尼的疗效和安全性，并与安慰剂进行了比较。 主要研究终点：Ⅱ~ⅢA期患者的无病生存期。次要终点，ⅠB~ⅢA期患者的无病生存期，以及总生存期、健康相关生活质量和安全性。

研究结果：从2015年11月至2019年2月，共计682例患者被随机分组（奥希替尼组339例，安慰剂组343例）。

1）DFS[15]，II-IIIa期患者两组中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，HR=0.23，48个月的DFS率分别为70%和29%；Ib-IIIa期患者中，两组中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，HR=0.27。

II-IIIa的DFS

Ib-IIIa的DFS

2）OS[16]，奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者纳入本次最终OS分析，有100例II~IIIA期患者发生OS事件 （成熟度为21%；奥希替尼组35例，安慰剂组65例） ，已符合研究预设的最终OS分析标准 （发生100例OS事件，预设为约94例） 。奥希替尼组和安慰剂组患者的中位OS均尚未达到，a.在Ⅱ至ⅢA期疾病患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别是85% vs 73%（HR=0.49，P<0.001）；b.在总体人群（ⅠB至ⅢA期疾病患者）中分别为，88% vs 78%（HR=0.49，P<0.001）。

II-IIIA期OS曲线

I-IIIA期OS曲线

亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组中通常一致，无论患者是否接受过辅助化疗，均不影响奥希替尼治疗的OS获益。

IB期、II期和IIIA期疾病患者的总生存率

ARTS研究[阿美替尼]

(第1项)

ALK融合

ALINA研究

ALINA研究：是一项在完全切除的IB（肿瘤≥4cm）至IIIA期(UICC/AJCC第七版）间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC患者中，评估阿来替尼与以铂为基础的化疗相比在辅助治疗中的疗效和安全性的III期、随机、对照的多中心开放研究。主要终点为研究者评估的DFS，分层检验首先在Ⅱ-ⅢA期人群中进行，然后是ITT人群（ⅠB-ⅢA期）。其他终点包括CNS-DFS、OS和安全性。

研究设计

基线特征

研究结果：数据截止于2023年6月26日，总计257例患者纳入随机化（阿来替尼组：n=130例，化疗组：n=127例），两组间基线特征总体平衡。在Ⅱ-ⅢA期人群中，阿来替尼组相比化疗组具有显著的DFS获益（HR=0.24；95% CI：0.13-0.45；P＜0.0001）。在ITT人群中，同样观察到阿来替尼组的DFS显著获益（HR=0.24；95% CI：0.13-0.43；P＜0.0001），意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。

II-IIIA期DFS

ITT人群（IB-IIIA期）

疾病分期的DFS

ITT人群CNS-DFS

在ITT人群中观察到有临床意义的CNS-DFS获益（HR=0.22；95% CI：0.08-0.58）。OS数据尚不成熟。未发现新的安全性信号。

ECOG-ACRIN E4512研究

(第9项)

ECOG-ACRIN E4512研究：是一项 III 期、随机对照临床试验，研究者纳入完全性手术切除的 ALK 阳性 IIa-IIIb( 第 8 版 ) 期 NSCLC 患者，患者接受 4 周期含铂双药化疗 ( 非强制 ) 后未出现疾病进展，切缘阴性，无论患者接受的手术方式均可以入组。若患者未接受任何术后辅助治疗，则需要在 4 个月内入组；若患者接受术后辅助化疗，需要在 9 个月内入组；若患者接受了术后辅助化疗及放疗则需要在术后 11 个月入组。符合入组标准的患者按 1:1 的比例随机分为克唑替尼治疗 2 年，或临床观察 2 年，主要研究终点为 DFS ，次要研究研究终点为 OS 及安全性。

研究设计

基线特征

研究结果：研究从2014年8月开始入组，克唑替尼组和临床观察组分别入组85例和81例患者，经中心实验室确认的ALK融合阳性患者分别有75例和79例患者。II期患者占比分别为36%和37%，III期患者占比分别为41%和47%，两组分别有87%和95%的患者接受术后辅助治疗，分别有37%和31%的患者接受术后辅助放疗。经过中位随访53个月后，两组DFS的HR=1.06 (90% CI, 0.63-1.77; P=0.86)，两组OS的HR=0.49 (90% CI, 0.18-1.37; P=0.26)。

DFS

OS

治疗过程中，43%的患者出现严重治疗相关不良反应，仅有40%的患者按照方案要求完成治疗，27%的患者因不良反应导致治疗终止，14%的患者撤销知情同意导致治疗终止。

辅助免疫治疗

IMpower010研究

IMpower010研究：是一项随机、多中心、开放标签的III期研究，该研究比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）对辅助化疗后完全切除的IB-IIIA期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点是无病生存（DFS）率，次要疗效终点为意向治疗（ITT）人群的总生存（OS）率和安全性结局，根据PD-L1肿瘤细胞（TC）表达＜1%、1%~49%和≥50%进行分层。

研究设计&统计学方法

研究结果：在2022年4月18日数据截止时，中位随访时间为45.3个月，阿替利珠单抗组和最佳支持治疗组分别有25%和24.9%的患者出现死亡事件，在所有意向治疗人群（IB–IIIA期）中，两组中位OS均未达到，HR=0.995 (95% CI 0.78-1.28)，P=0.966；在所有II-IIIA期患者中，OS的HR=0.95(0.74-1.24)，P=0.721，获益均不明显。

左至右：IB-IIIA人群OS、II-IIIA人群OS、II-IIIA（PDL1＞1%）、II-IIIA（PDL1＞50%）

在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者（n=476）中，HR=0.71(0.49-1.03)，P=0.067；在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者（n=229，排除EGFR/ALK+）中，阿替利珠单抗辅助治疗获益最为突出：3年OS率为89.1%（BSC组77.5%），HR=0.42（95%CI：0.23-0.78）。

安全性：阿替利珠单抗治疗相关的不良反应发生率与首次报道一致，3-4度不良反应发生率为10.7%，5度不良反应发生率为0.8%。

PEARLS/KEYNOTE-091研究

PEARLS/KEYNOTE-091研究：是一项随机对照、三盲III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为肺癌根治术后IB（T≥4 cm），II期，IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性，免疫治疗后的辅助化疗方案根据指南制定。符合条件的患者以1:1的比例随机分配到帕博利珠单抗 200mg或安慰剂Q3W，18次剂量。分层因素为PD-L1 TPS <1% vs. 1-49% vs. ≥50%。双主要终点是ITT和TPS≥50%人群中的DFS。

研究设计、基线特征

2022年ESMO Virtual Plenary Resources发布的结果显示，帕博利珠单抗显着改善了 DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91；p=0.0014)。但未能证明PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的的显著获益 （两组均未达到中位数；HR=0.82；95%CI，0.57-1.18；P=0.14)。根据分析计划，将在未来继续分析中PD-L1表达人群的DFS和OS。2022年ESMO会议介绍了PD-L1亚组更详细的结果。

研究结果：在1177例随机患者中，PD-L1 TPS<1%、1-49%、≥50%占比分别为39.5%、32.2%、28.3%。在ITT和TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组之间的基线特征基本平衡。帕博利珠单抗组与安慰剂组3-5级AE发生率：在ITT人群中为，34.1% vs 25.8%；在TPS≥50%人群中为，37.8% vs. 25.0%。AE导致停药的发生率：在ITT人群中为，19.8% vs 5.9%；在TPS≥50%人群中为，23.2% vs 6.7%。帕博利珠单抗改善了TPS≥50%，1-49%和<1%亚组的DFS。

小结：正如预期的那样，与PD-L1 TPS为1-49%和<1%亚组相比，PD-L1 TPS≥50%亚组中帕博利珠单抗组的中位和长期DFS估计值在数值上有所改善。在第二次中期分析中，TPS≥50%人群未发现统计学差异的显著获益，可能是由于该人群中安慰剂表现较好和人群规模较小所致。PD-L1选定人群的DFS将在下一次期中分析中公布。总体而言，数据支持帕博利珠单抗使完全切除的IB-IIIA 期NSCLC 获益，可被推荐作为辅助治疗（无论 PD-L1 表达如何）。

辅助放疗

Lung ART研究 （07-18年）

Lung ART研究[17]：一项随机III期临床研究，旨在探索术后适形放疗（PORT）对完全性手术切除的N2期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了501位患者，随机分配至PORT组（n=252）和对照组（不接受PORT，n=249）。患者中位年龄为61岁，66%为男性，73%为腺癌，96%之前接受过辅助化疗。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、复发模式、局部复发、出现第二肿瘤和治疗相关毒性等。

中位随访4.8年，结果发现，两组的主要研究终点DFS无显著差异。PORT组和对照组的3年DFS率分别为47.1%和43.8%；中位DFS分别为30.5个月和22.8个月(HR 0.85, 95％CI 0.67; 1.07；p=0.16)；DFS方面，PORT组的纵隔复发率较对照组更低（25.0% vs 46.1％），但PORT组死亡率更高（14.6% vs 5.3％）。两组的3年OS率分别为66.5%和68.5%。

DFS

OS

安全性方面：PORT组有10.8％的患者出现了3-4级心肺毒性，而对照组为4.9％。PORT组因心肺毒性（16.2％ vs 2.0％）或与治疗相关的毒性反应（3.0％ vs 0.0％）而导致死亡的患者更多；因疾病进展或复发而死亡的患者，两组分别为69.4％和86.1％。

死亡原因

从Lung ART研究结果来看，PORT没有显著改善IIIA N2期NSCLC的术后复发率和生存率，并且增加了心肺毒性风险。因此，不推荐PORT用于IIIA N2期NSCLC患者[Lung ART研究89%为三维适形放疗技术，放疗技术有点落后，如果用调强放疗技术（IMRT)，降低心肺副作用，结果会怎么样？]。

PORT-C研究 （09-17年）

PORT-C研究[18]：是一项来自中国医学科学院肿瘤医院单中心的RCT研究，旨在评估术后三维适形放疗（3D -CRT）/调强放疗（IMRT） 用于pIIIA-N2NSCLC患者根治性切除术后辅助化疗后的价值。2021年6月，JAMA Oncology公布了研究结果。

入组标准：pIIIA-N2 NSCLC接受了根治性切除术及术后4周期含铂双药化疗后无进展的患者并且符合下列标准，年龄18岁-70岁；ECOG评分 0-1；术前体重降低＜10%；术后肺功能：FEV1＞1L（或＞35%预期值，PO2≥70mmHg且PCO2＜45mmHg）。

排除标准：全肺切除术；有其他肿瘤史；术前化疗；活动性感染。

放疗技术：采用3D-CRT或IMRT。CTV包括：同侧肺门、纵隔7区及同侧纵隔；中央型病变需包含残端。放疗剂量为6MV-X线50Gy/2Gy。

研究终点：1）主要终点：无病生存期（DFS）；2）次要终点：总生存（OS）, 无局部区域复发生存（LRFS）,无远转生存（DMFS）和毒性反应。

研究结果：2009年1月至2017年12月，共394例患者纳入该研究，最终364例患者纳入分析（调整后的意向性分析，mITT分析）。PORT组184例患者，观察组180例患者。 中位随访时间为46个月。

mITT人群分析：1）DFS：PORT组、观察组分别为22.1个月和18.6个月。3年DFS分别为40.5% 和32.7%，两组未见显著统计学差异。但根据清扫淋巴结数量（DLN）和阳性淋巴结数量（PLN）进行探索性分层分析可见统计学差异（HR，0.75；95% CI，0.58-0.98；P =0.04）。2）OS：两组分别为未达到和81.5(95% CI, 61.6-101.4) 个月。3年OS分别为78.3%和82.8%（HR，1.02；95% CI，0.68-1.52；P = 0.93；分层分析HR，0.92；95% CI，0.61- 1.39；P=0.70）。3）DMFS：3年DMFS 分别为42.0%和38.2%，无差异。4）LRFS：3年LRFS分别为66.5%和59.7%，两组之间有显著差异。

mITT人群的DFS和OS

pp人群的DFS和OS

PP人群分析：PORT显著提高DFS（3 年：42.8% vs30.6%）和 LRFS（3年：71.9% vs58.4%），但未显著改善OS（3年：82.6% vs 83.1%）或DMFS（3年：43.6% vs 36.4%）。【PORT组有44例（23.9%）患者拒绝行PORT，观察组有10例（5.6%）患者接受了PORT，故两组分别有140例（76.1%，其中PORT 89.3%为IMRT，10.7%为3D-CRT）和170例（94.4%）患者纳入符合方案人群分析（PP分析）】备注：尽管放疗技术更好，放疗相关不良反应更少，但患者同样未获得OS收益。结果回答了一些人的疑问，3DRT的技术并不是Lung ART失败的关键因素。

安全性：无放疗相关4-5级毒性反应。≤2度放射性食管炎为36.6%（1度：27.3%；2度：9.3%），≤2度放射性肺炎为13.3%（1度：8%；2度：5.3%）。仅1例（0.7%）患者出现3度放射性肺炎。无3度放射性食管炎。

结论：PORT-C研究表明，pIIIA-N2 NSCLC根治性切除术后辅助化疗后，PORT并未改善DFS，但改善了LRFS。需进一步开展研究识别能从PORT获益的人群。

讨论，1.安全性方面：PORT-C研究显示PORT是安全可行的。接受放疗的150例患者无严重毒副反应发生，仅1例3度放射性肺炎发生，这归功于现代放疗技术。PORT-C研究中的≥2度放射性肺炎（6%）和≤2度放射性食管炎（36.6%）均低于文献报道（文献报道分别为19%和50.7%）。这与研究中绝大多数患者采用IMRT（89.3%）相关。另外一个原因是研究中对危及器官的严格剂量限制。统计发现，研究中放疗患者平均肺剂量和肺V20仅为9.63Gy和16.73%。此外，CTV未包括对侧纵隔和锁骨上区域，同样使得危及器官受量很大程度上减低。放疗剂量选择50Gy也使得放疗毒副反应得到很好控制。

2.局部复发风险：pN2 NSCLC具有高局部区域复发风险（35%-60%），使用3D-CRT/IMRT技术进行PORT，可以保证放疗靶区的剂量充足，对局部控制作用较大。不过，PORT-C研究及Lung ART研究得到一致结论：尽管PORT可以降低LR，但均未显著改善DFS和OS。毕竟放疗还是属于局部治疗，主要解决局部问题，减少局部复发，而非系统性全身治疗；因此，单纯的术后放疗在未来人群的选择和探索，可能还是在于解决局部切除或淋巴结清扫不完全的患者。

3.随访重要性：PORT-C研究中观察组的OS远远高于预期，与PORT组OS相当，这可能与强化随访策略和有效的挽救治疗手段相关。严格的随访策略可以早期识别肿瘤复发从而及时进行挽救治疗，包括挽救性的放疗，这在临床实践上也是非常可行的。

4.本研究局限性：PORT-C研究最大的局限性就是患者随机后的依从性相对较差，尤其PORT组有高达21.7%的患者最终并未行PORT，而观察组有5.6%的患者实际接受了PORT。这无疑使得mITT分析中检测PORT带来DFS获益的难度加大。其次，单中心研究也是PORT-C研究的局限性之一。最后，入组时间长达8年，期间综合治疗有所改善，如对于EGFR敏感突变的患者，在辅助治疗或挽救治疗时，使用EGFR TKIs比化疗更加有效，这可能掩盖PORT的作用，而在PORT-C研究最初设计时并不能顾及到。

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