胎监平稳，2天后却娩出一死胎，医生：病因确实很难找！

*仅供医学专业人士阅读参考

一个又一个诊断被推翻……

BMJ杂志发表了一例胎监平稳，孕妇却最终娩出死胎的病例。而对病因的寻找更是差点让一众医生“秃头”，即使揪出罪魁祸首依然让医生们觉得疑点重重......

这究竟是怎么一回事？跟小编一起来看看～

胎监平稳

孕33周产出死胎

患者，女，30岁，在第二次怀孕33周过程中因“咳嗽、疲劳和食欲不振”之主诉入院。

入院前6天，在门诊部诊断为急性严重呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）阳性，患者无明显症状，因胎儿监测过程中生命体征平稳，医生未给予特殊治疗。

然而2天后，患者阴道顺娩一例死胎，应本人要求，她于同日出院。

1天后她再次因身体虚弱，恶心，头痛住院（疾病发展时间线见图1）。

图1疾病发展时间线

患者资料：

既往史及个人史：工作为饲养员，常年和牛生活在一起。

体格检查：生命体征在正常范围内，皮肤黄疸和肝脾肿大。

实验室检查严重异常：肝酶升高、溶血、血小板减少和蛋白尿（详见表1）。

表1 实验室检查

诊断接连被推翻

病因指向何方？

最初，由于患者的实验室检查结果以溶血、肝酶升高、血小板减少为特点，考虑为HELLP综合征。

这是重度妊娠期高血压疾病的严重并发症，常危及母儿生命，多数发生在产前，也可发生在产后。

因此予患者服用硫酸镁预防子痫发作。

然而，血小板减少症仅在一天后就消失了，与此相反，溶血甚至在分娩后72小时仍持续存在。

为了排除妊娠相关的血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS），医生进行了外周血涂片检查，没有发现分裂细胞，但有少量球形细胞。尿沉渣检查未见明显异常。

为了进一步评估，我们进行了直接抗球蛋白试验（DAT），显示C3d呈强阳性；冷凝集素抗体滴度为阴性。

于此同时，对EB病毒、巨细胞病毒、埃博拉病毒、风疹病毒、人类细小病毒B19和支原体以及对抗中性粒细胞细胞质抗体、抗核抗体、抗磷脂抗体的检测均为阴性。

超声检查未发现可能引发持续性溶血的胎盘残留。胎盘组织病理学显示绒毛间大部梗死，绒毛周纤维蛋白沉积（图2）。

图2 胎盘病理

看到这里，患者起初被怀疑患有HELLP综合征。因为作为溶血的诊断标准（肝酶升高、蛋白尿和血小板轻微减少）似乎在第一次观察的时候就满足了。

然而，血小板减少症在短短1天内自行消退。分娩后很长一段时间内，溶血现象出乎意料地持续存在，且DAT试验阳性，此时应考虑什么疾病呢？

因患者DAT试验阳性，此时我们高度怀疑为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。

然而，蛋白尿恶化和肝酶升高用此病不能解释。

由于患者的职业环境要接触牛，并考虑到死产，考虑是否为人畜共患疾病。

检测结果显示钩端螺旋体的血清IgM水平较高，患者尿液的聚合酶链式反应检测（PCR）证实了钩端螺旋体病。

针对死产，增加了胎盘组织的检查：通过PCR可以在胎盘中检测到德尔塔变异株的SARS-CoV-2 RNA，其周期阈值<20，而钩端螺旋体的PCR检测结果为阴性。组织病理学检查显示绒毛炎以及灌注不良的迹象，即绒毛间次全梗死（见图3）。

诊疗经过和随访结果

患者11天内总共接受了23次的洗涤红细胞，继续静脉注射硫酸镁72小时，由于输血需求的下降（见图3），仅给予支持性治疗。由于钩端螺旋体病的诊断被认为是患者症状的根本原因，因此在7天内使用青霉素进行抗生素治疗。

图3 随着时间的推移，血红蛋白水平和输血需求

最后一次红细胞输注是在分娩后第11天，之后血红蛋白水平上升，溶血参数也在下降。同时，恶心、上腹痛和头晕等临床症状得到缓解。病人在分娩16天后出院回家。

产后23天的随访显示，患者血红蛋白升高，无溶血迹象，无残余蛋白尿，肝酶正常，肌酐下降。出院6周后接受钩端螺旋体病的最终证明，尿液中的钩端螺旋病毒PCR呈阳性。

病例讨论

分析1：我们的患者出现了不良妊娠结局——早产后死胎，并被证实患有SARS-CoV-2和钩端螺旋体病的临床轻度感染。钩端螺旋体病，简称钩体病，是由致病性钩端螺旋体（简称钩体）通过感染动物的尿液、组织直接或由感染动物的尿液污染水、土壤,间接传染给人的急性感染性疾病。临床表现多样，早期以钩端螺旋体败血症，中期以多器官损害和功能障碍，后期以各种变态反应后发症为特点。轻者似流行性感冒，重者多脏器受损。主要病理变化是全身毛细血管中毒性损伤。钩体病是世界上分布最广泛的动物源性疾病之一。钩端螺旋体病是一种罕见的引起的死胎原因。如上所述，我们患者胎盘中钩端螺旋病毒的PCR检测呈阴性。文献报道中关于钩端螺旋体病在人类中经胎盘传播的数据很少。

分析2：SARS-CoV-2感染与许多不良妊娠结局有关，包括先兆子痫和死胎。在患者胎盘中发现了德尔塔变异株的SARS-CoV-2 RNA，至少证实了存在胎盘感染。

分析3：关于溶血，我们的鉴别诊断一开始就包括①HELLP综合征 ②血栓性微血管病（TMA）③先兆子痫。HELLP综合征的定义是溶血、肝酶升高超过正常上限两倍和血小板减少低于100 g/L，我们的病例只符合前两个标准，而血小板减少尚不明显；TMA的特征是溶血、血小板减少和器官损伤，如肾损伤；高血压和严重血小板减少作为先兆子痫的标准是完全不存在的，也没有发现分裂细胞。

此外，溶血的鉴别诊断包括AIHA。已有文献报道了COVID-19背景下的AIHA病例。研究发现，新型冠状病毒病（COVID-19）重症病例可能与凝血功能障碍相关，很少有COVID-19伴AIHA的报告，这些报告中的大多数患者患有其他已知与AIHA发展相关的基础疾病。在钩端螺旋体病中观察到的溶血现象已在动物和人类中进行了描述。

分析4：钩体病的治疗原则——三早一就，即早发现、早诊断、早治疗和就地治疗。钩体病的治疗须根据不同的临床类型采取不同的治疗方案。抗菌疗法是钩端螺旋体病是基本的治疗措施，是早期治疗的核心。青霉素Ｇ为首选药物或头孢曲松、头孢噻肟、多西环素、阿奇霉素治疗 7 天。在抗菌治疗后有21% 患者出现发热，寒战，低血压的赫氏反应。此病具免疫介导可酌情予糖皮质激素治疗。我们的患者给予青霉素治疗后症状较前明显缓解。

结论：我们患者尿液中钩端螺旋体DNA的PCR检测结果阳性，胎盘中发现了德尔塔变异株的SARS-CoV-2 RNA。其同时出现两种症状，死胎和溶血，以及两种可能的致病疾病，钩端螺旋体病和SARS-CoV-2感染。不能确定两者是否以及在多大程度上对患者临床疾病的影响。

然而，我们认为黄疸和肾功能衰竭主要与钩端螺旋体病有关，而死胎最有可能是由SARS-CoV-2引起的。

小结

• 钩端螺旋体病和SARS-CoV-2感染可导致流产和死产；

• 胎盘的组织病理学检查和PCR检测对疾病的鉴别诊断至关重要；

• 妊娠期溶血和肾损伤有广泛的鉴别诊断，但钩端螺旋体病应始终考虑在内；

• 应仔细询问病史，尤其是环境暴露；

• 钩端螺旋体病可与血栓性微血管病有类似临床症状，即使在非流行地区也应该作为鉴别诊断的一部分。

参考文献：

[1]. Sutter T, Fehr T, Blume C, et al. Stillbirth and fulminant postpartum haemolysis: COVID-19 or leptospirosis or both? BMJ Case Rep. 2023 Jun 30;16(6):e252620.

[2]. Furlanello T, Reale I. Leptospirosis and immune-mediated hemolytic anemia: A lethal association. Vet Res Forum. 2019 Summer;10(3):261-265.

[3]. Zschiedrich S, Fischer KG. Severe Weil's syndrome complicated by hemolytic anemia. Int J Infect Dis. 2010 Feb;14(2):e181-2.

[4]. Menter T, Tzankov A, Bruder E. SARS-CoV-2/COVID-19-Auswirkungen auf die Plazenta [Impact of SARS-CoV-2/COVID-19 on the placenta]. Pathologe. 2021 Nov;42(6):591-597. German.

责任编辑：叶子

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