Science｜IL17RA作为γδT细胞受体配体调控TH1样γδT细胞分化

撰文｜雪月

长期以来， γδT 细胞一直被认为是免疫学中最神秘的一类 T 细胞。与经典 αβT 细胞能够识别 MHC 递呈的抗原不同， γδT 细胞究竟识别什么分子、又如何决定自身功能分化，一直缺乏统一解释。人体 T 细胞主要分为 αβT 细胞和 γδT 细胞两类。 αβT 细胞依赖 MHC 分子呈递抗原，这是现代免疫学最成熟的理论之一。然而，占外周 T 细胞少数比例的 γδT 细胞却表现出完全不同的特点：它们能够快速产生 IFN-γ 或 IL-17 ，参与感染、肿瘤免疫及组织修复，但它们究竟识别什么信号，却始终没有明确答案。

过去几十年，仅有极少数 γδTCR 配体被发现，例如 Butyrophilin 家族分子。然而，这些配体无法解释绝大多数 γδT 细胞为何能够在胸腺中完成选择，也无法解释不同 γδT 细胞亚群为何具有截然不同的功能命运。因此，寻找新的天然配体一直是 γδT 细胞研究最重要的问题之一。

来自瑞典卡罗林斯卡学院的Taras Kreslavsky团队在 Science 上发表题为 Direct interaction of Vδ7 TCRs with IL17RA drives the differentiation of T H 1-like γδT cells 的文章。该文章发现炎症因子受体IL17RA不仅是一种细胞因子受体，还能够直接作为γδT细胞受体（TCR）的天然配体，驱动一类TH1样γδT细胞的发育与成熟。这一发现为理解γδT细胞发育提供了全新的理论框架，也为肿瘤免疫和γδT细胞治疗带来了新的启示。

为了寻找未知配体，研究团队首先建立了一个包含 55 种不同小鼠 γδTCR 的文库，并分别导入报告细胞中。随后，他们利用胸腺上皮细胞、胸腺成纤维细胞、内皮细胞以及胸腺淋巴瘤细胞等多种细胞系，与这些 γδTCR 逐一共培养，观察哪些受体能够被激活。实验发现，大量 γδTCR 能够识别胸腺细胞表面的未知分子，而且这种识别模式无法用任何已知配体解释。这意味着，胸腺中仍然存在大量尚未发现的天然 γδTCR 配体。随后，作者采用经典的 cDNA 表达文库筛选策略，将胸腺细胞来源的数万个 cDNA 逐步导入 293T 细胞，再与 γδTCR 报告细胞共同培养。经过多轮筛选，发现一个此前从未被认为参与 TCR 识别的分子 ——IL17RA。

为了验证这一发现，研究人员进一步敲除 IL17RA 基因，结果 γδTCR 激活完全消失；而当 培养板仅包被 纯化的 IL17RA 蛋白时，即使没有其他细胞存在， γδTCR 仍然能够被激活。这说明 IL17RA 本身就是 γδTCR 可以直接识别的天然配体，而不是依赖其他辅助分子间接发挥作用。更令人惊讶的是，这种识别并非针对某一个特殊TCR，而是一整类表达Vδ7可变区的γδT细胞。

作者利用 IL17RA 多聚体直接染色小鼠淋巴细胞，并结合单细胞 TCR 测序发现，所有能够结合 IL17RA 的 γδT 细胞都携带 Vδ7 链，而它们的 CDR3 序列却高度多样。这意味着，真正决定识别 IL17RA 的并不是高度可变的 CDR3 ，而是 Vδ7 可变区中保守的胚系编码序列。进一步测试多个来源不同的 Vδ7 TCR 后发现，它们几乎都能识别 IL17RA ，只是结合强弱略有差异。

随后，作者通过大量点突变分析和表面等离子共振（ SPR ）实验进一步证明， IL17RA 能够直接与 Vδ7 TCR 结合，而且结合位点主要位于 Vδ7 保守区域，而非传统 TCR 识别抗原依赖的 CDR3 区域。这一结果说明， IL17RA 属于一种非克隆特异性（ nonclonotypic ）配体。它识别的是整个 Vδ7 家族，而不是某一个特定 T 细胞克隆。这种机制与经典 αβTCR 完全不同，更接近此前报道的 Butyrophilin 家族调控方式。

作者构建了 IL17RA 缺失小鼠后发现，外周 Vδ7 γδT 细胞数量明显下降，而残存细胞也几乎失去了 TH1 样特征，包括 T-bet 、 CD122 、 Ly6C 以及 IFN-γ 表达均显著降低。同时，这些细胞在胸腺中的成熟和谱系承诺也受到明显影响，说明 IL17RA 参与了 γδT 细胞从发育到功能成熟的整个过程。进一步的转基因实验更加有说服力。研究人员构建仅表达Vδ7 TCR的小鼠，结果大部分γδT细胞都会自然发育成为TH1样细胞；而如果同时缺失IL17RA，这一过程便无法发生。也就是说，仅仅拥有Vδ7 TCR还不够，必须与IL17RA相互作用，才能真正决定这一细胞命运。

这一发现意味着，某些免疫分子不仅承担传统受体功能，还能够直接参与T细胞发育和选择。作者提出，γδT细胞可能普遍采用这种“非克隆特异性识别”机制完成胸腺选择，即利用保守的V区识别宿主自身分子，从而建立具有广泛功能、同时保持高度克隆多样性的免疫细胞群体。这一模型有望重新定义γδT细胞发育的基本规律。

这项研究最大的突破，不仅在于发现了 IL17RA 是 Vδ7 γδTCR 的新型天然配体，更重要的是提出了一种全新的 γδT 细胞选择机制。研究证明， Vδ7 TCR 通过识别 IL17RA 这一宿主自身分子，而非传统抗原，实现胸腺选择、 TH1 样分化以及外周稳态维持。这一成果填补了 γδT 细胞抗原识别领域长期存在的空白，也提示未来可以通过调控 IL17RA–Vδ7 轴来影响 γδT 细胞功能，为感染、肿瘤免疫及自身免疫疾病提供新的干预策略。随着更多类似天然配体被发现， γδT 细胞这一长期神秘的免疫群体，或将迎来全新的研究时代。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx9264

制版人： 十一

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