浙江
当前糖尿病患者数量已达数亿规模，患者长期面临严峻的血糖管理难题。日常监测血糖时的指尖刺痛、时刻需要注意的饮食管控、胰岛素注射后的血糖波动风险，是糖尿病患者需要持续承受的身心负担。与此同时，目前可用的降糖药物往往很难及时应对餐后血糖的飙升或是凌晨时分突发的低血糖，正是上述种种构成了糖尿病患者血糖监测与控制的巨大困境。
而在这巨大的现实需求面前，华东师范大学生命科学学院叶海峰教授团队聚焦信号响应型基因开关及定制化工程细胞的开发和应用，从而达到精准干预疾病的目的。例如，团队开发闻香调控基因表达的AAVMUSE系统，只需要定期吸入麝香酮，便可达到治疗非酒精性脂肪肝病和过敏性哮喘的目的（Nature Communications，2024）。此外，团队还设计了基于红光/远红光且无需外源色素的光遗传学工具REDLIP，可有效实行代谢疾病小鼠的光控减肥与降糖（Nature Communications，2024）。除了上述疾病模型外，团队还利用超声激活工程细菌的SINGER系统成功实现了荷瘤小鼠模型中的肿瘤杀伤（Cell Reports Medicine，2024）。一系列原创技术体系的建立，为团队的后续糖尿病智能调控研究奠定了坚实的基础。
2026 年 8 月 12 日，叶海峰教授团队在 Nature 发表题为 Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys 的文章，设计了一种名为 GIFT（Glucose-responsive Intelligent Functional Therapeutic probiotic）的工程化益生菌「活体药物」，能将葡萄糖感应与治疗性肽段分泌耦合，成功实现对糖尿病动物血糖监测与调控的闭环。
图 1：文章来源（Nature）
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10909-6
这项研究的核心创新点在于构建了基于转录调控因子 HexR 的葡萄糖响应基因线路。具体而言，在高血糖状态下，代谢产生的 KDPG 会促使 HexR 从合成启动子上解离，从而启动下游的 GLP-1 类似物基因的转录与分泌；当血糖恢复正常时，这类基因的表达也随之终止。研究中囊括了多种糖尿病小鼠模型，包含有 db/db、饮食诱导肥胖及链脲佐菌素诱导的非遗传模型，基于这一感应线路，上述模型在每日一次口服 GIFT 后，均可有效降低空腹血糖、改善糖耐量和胰岛素抵抗，随之而来带来的改变是：体重得到了有效控制，血脂也相应降低。
图 2：益生菌葡萄糖传感器的设计与表征
这项研究最具转化意义的地方在于模型还选用了非人灵长类动物即自发 2 型糖尿病食蟹猴，研究者实施的给药剂量为每隔三天口服一次 GIFT，可以有效的管控血糖，改善胰岛素抵抗，且并未发现常见的过敏反应和肝肾功能异常等情况。同时将该药物同当前临床的常用药物司美格鲁肽进行了比对，发现 GIFT 的优势不仅体现在降糖方面，还有效降低了诱发低血糖、急性炎症的风险，这也进一步夯实了 GIFT 作为后续临床试验的安全性基础。
图 3：2 型糖尿病非人灵长类动物中的「感知-响应」血糖控制
叶海峰教授团队的这项研究，可以说是合成生物学向临床转化非常有意义的一步。当前的糖尿病病人基数巨大，且血糖监测和控制在临床中面临着不小的困境，而本项研究的 GIFT 药物正是突破了传统药物的静态模型，能够根据体内的血糖变化实行动态自适应。不过该条道路后续可能会面临基因线路的染色体整合、抗生素标记去除及规模化生成等问题，但 GIFT 模块化的设计理念为糖尿病患者智能化、动态化的治疗提供了重要基础。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-026-10909-6
参考文献
1. Gao, X. et al. AAV-delivered muscone-induced transgene system for treating chronic diseases in mice via inhalation. Nat. Commun. 15, 1105 (2024).
2. Zhou, Y. et al. A sensitive red/far-red photoswitch for controllable gene therapy in mouse models of metabolic diseases. Nat. Commun. 15, 10194 (2024).
3. Gao, T. et al. Sonogenetics-controlled synthetic designer cells for cancer therapy in tumor mouse models. Cell Rep. Med. 5, 101893 (2024).
4. Guan, N. et al. Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys. Nature (2026).
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