Nat Med | 基于组织病理图像构建AI组织时钟，可预测29个器官的真实年龄，揭示组织特异性衰老模式

衰老是一种不可避免的生物学过程，其背后的机制以及由此引发的年龄相关变化在不同组织间呈现出显著的异质性。当前对人类衰老的研究多聚焦于易获取的器官，忽略了机体中衰老的全貌；多关注细胞和分子层面，忽视了在整个人类生命周期中，细胞、微观解剖结构及器官与生物体水平变化之间的复杂相互作用。此外，研究需要区分病理性改变与正常衰老过程，这使精准定位与年龄相关的疾病起始机制变得困难。

为应对这些挑战，奥地利研究团队超越对基因或细胞的单一关注，转向对衰老生物体的整体视角。研究团队利用深度学习量化了组织细微的形态学改变，构建了一种基于组织学病理图像预测器官生物学年龄的指标——组织时钟，其能够反映组织特异性衰老模式与其在人体内所产生影响之间的复杂关系。分析显示，这些组织时钟与已确立的衰老标志物（如端粒缩短、亚临床病变及共病）均呈现相关性。此外，通过整合组织学和转录组数据，研究开发出一种可直接从血液样本预测组织特异性年龄差的方法。通过在八个常见疾病（包括阿尔茨海默病、脑卒中和克罗恩病）的独立队列中识别出与疾病相关的器官衰老情况，验证了该方法的有效性。该研究成果已发表于Nature Medicine，有望为开发能够监测全身衰老与疾病的血液检测技术铺平道路。

文章通讯作者、奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）首席研究员Andre Rendeiro博士表示：“人体组织中保存着关于衰老过程极为详尽的记录。通过将组织学图像与AI相结合，能够检测到人类肉眼无法察觉的生物衰老模式，并理解衰老在不同身体部位是如何呈现差异的。”

与以往集中于衰老相关分子变化的分析不同，Rendeiro团队采取了不同的研究路径：利用AI技术探究组织结构随时间推移而发生的变化。研究人员获取了来自GTEx项目中涉及29个器官40种组织类型的25,712张全切片组织病理图像（WSI）（图1a）。利用AI视觉模型对WSI中的形态学特征进行量化（图1b），发现年龄对组织结构有显著影响。基于此，研究人员利用深度学习开发了基于WSI的单个组织生物年龄预测模型“组织时钟”。

性能评估显示，该组织时钟模型的预测年龄与已知实际年龄之间的偏差（年龄差）平均绝对误差（MAE）为4.88岁（图1d），优于现有的基于DNA的衰老评估方法。具有较大年龄差的WSIs在组织特异性病理学方面呈现出显著变化。评估显示，组织时钟预测的年龄差异均与端粒缩短、共病发生率增加存在显著相关性。

图1.基于组织病理学评估人体组织的生物年龄及病理改变。

分析发现，生物年龄相关的改变比时间年龄的变化更为显著。平均而言，生物年龄与时间年龄之间的斜率为1.26，表明组织学上获得的生物年龄能更准确地反映转录调控失常的程度，并提供了对衰老过程中分子与形态相互作用的更精细视角。

通过对各器官生物年龄变化率的系统评估发现，组织特异性衰老加速与人口统计学特征、生活方式及医疗因素存在关联，揭示了或可干预的、影响组织衰老的风险因素。（图2）通过分析同一受试者不同组织估算的年龄差数据，组织时钟在个体层面识别出多种跨组织衰老模式：所有组织均呈现低于平均值的年龄差（“抗衰型个体”）、年龄差始终处于平均水平的个体（“平均型个体”）、存在单一或多个组织衰老加速的个体（即某一或少数组织的衰老速度显著快于其他组织），以及在多数组织中均呈现较高预测年龄差的特定群体（“系统性衰老个体”）。

分析表明，组织衰老在不同组织间并非均一，大多数至少存在一个高年龄差的个体往往同时具有多个器官的显著年龄差。虽然肺、肾、胰腺和肾上腺等器官在20-40岁期间已出现衰老迹象，但其他器官（如子宫）则呈现更为复杂的衰老轨迹，其加速衰老的峰值往往出现在生命后期。

图2.个体之间及个体内部的衰老多样性。

研究也揭示了若干具有组织特异性的关联，例如：肾衰竭与多个组织的加速衰老存在关联，包括脂肪组织、垂体、脾脏及胫神经组织等部位；心脏病与脂肪组织衰老相关；类固醇与脾脏衰老相关。此外，研究还发现了较少为人知的关联性：小脑中较高的衰老速率与原因不明的癫痫发作相关。

文章共同第一作者、CeMM生物医学数据科学家Ernesto Abila表示：“最引人注目的是，各个器官的衰老过程存在显著差异，但这种差异如何体现在组织结构中？深度学习技术使我们能够解读这些空间模式，从而将衰老过程理解为一种结构重塑过程，而不仅仅是分子层面的漂移。”

由于活检具有侵入性，临床实践中许多器官无法进行常规取样。为解决这一局限性，研究人员将组织时钟所捕捉到的改变与通过血液检测获得的基因表达谱进行了关联分析，开发出一种可直接从血液样本预测组织特异性年龄差的方法（图3）。这些基于血液的预测因子能够重现与多种疾病相关的衰老特征，其性能在包括阿尔茨海默病、克罗恩病、囊性纤维化、血管炎、糖尿病及中风等8个常见病的独立队列中进行了有效验证。该方法证明了通过微创血液样本推断组织特异性生物年龄以及与疾病相关的衰老特征是可行的，凸显了其在临床环境中用于早期疾病检测和监测衰老进程方面的潜在价值。

图3.基于血液中基因表达预测和验证组织年龄差异。

该研究表明，组织结构能够整合分子层面与生理层面衰老的关键特征，全面呈现人体内复杂衰老过程的整体图景。组织病理学成像技术可为监测组织特异性衰老提供一个稳健框架，并为理解健康与疾病状态下器官层面的生理衰老奠定了可扩展基础。

文章共同第一作者、CeMM博士研究员Iva Buljan表示：“这是一项概念上的飞跃：即从影像学数据中学习组织衰老语言，并将其转化为可通过常规血液检测获取的信息。”

文章共同第一作者、CeMM的博士后研究员郑易民表示：“研究揭示了衰老并非仅仅是时间推移的问题，不同器官的衰老方式各异，而这些衰老过程似乎受全身性因素与组织特异性因素的共同影响。”

原文信息：

Abila, E., Buljan, I., Zheng, Y. et al. Histological aging signatures for monitoring tissue-specific aging and disease. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04566-5

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