EMBO Rep｜肿瘤生长不止靠基因突变，还会主动破坏周围正常组织，“掠夺”邻居养分壮大自身

染色体不稳定性（CIN）是人类绝大多数实体肿瘤的典型特征，不仅会让肿瘤具备更强的侵袭能力，还与化疗耐药、肿瘤转移以及患者生存期缩短密切相关。

长久以来，科学界普遍认为染色体不稳定性推动癌症进展的核心方式是驱动肿瘤基因组不断演化：肿瘤细胞逐步获得携带致癌基因的染色体，或是丢失含有抑癌基因的染色体，进而一步步完成恶变与增殖。

而由巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）Marco Milán 博士团队开展的一项全新研究，彻底刷新了这一传统认知。该成果正式发表于《EMBO Reports》，研究证实染色体不稳定性还能通过一套全新机制助力肿瘤生长，研究以Drosophila melanogaster（黑腹果蝇）为实验模型，发现染色体数目异常的非整倍体细胞会进入衰老状态，并释放大量信号分子重塑周边组织环境，这些衰老细胞既能推动肿瘤自身生长与侵袭，还会诱导邻近健康细胞死亡，而健康细胞的凋亡又会反过来为肿瘤提供生长助力，形成恶性循环。

ICREA 研究员、IRB Barcelona 发育与生长控制实验室负责人 Marco Milán 博士对此总结道：“肿瘤的生长早已不只是自身细胞基因突变的结果，它会主动和周围健康组织建立异常互动，一边阻碍健康细胞增殖，一边诱导其死亡，而这套互动体系正是肿瘤持续壮大的关键。”

当细胞出现染色体数目异常，也就是进入非整倍体状态后，细胞内部的生理功能会全面失衡。面对不断累积的损伤，细胞会启动应急机制，多数情况下会进入细胞衰老状态。处于衰老状态的细胞会永久停止分裂，细胞形态也会发生改变，同时持续释放各类活性分子影响周边细胞。

从生理角度来看，细胞衰老本是机体的一种保护机制，组织受损时，衰老细胞释放的信号能够招募免疫系统参与组织修复。可一旦衰老细胞无法被免疫系统清除、长期滞留于组织中，其持续分泌的分子就会诱发慢性炎症，进而推动衰老、癌症等多种病理问题发生。

在本次研究中，科研团队重点分析了由非整倍体诱发的衰老细胞，一个极具突破性的发现是：即便这些细胞的染色体组成存在巨大异质性，彼此之间差异显著，但它们却共享一套统一的转录调控程序。细胞周期停滞、自噬激活、肌动蛋白细胞骨架重塑以及分泌功能亢进等一系列应对非整倍体和衰老的生理反应，绝大部分都在转录水平受到精准调控。

研究数据显示，在这类衰老细胞表达量上调最显著的基因中，近 10% 的基因负责编码分泌蛋白，构成了典型的衰老相关分泌表型，这也是细胞向外释放各类信号分子的物质基础。研究选用果蝇翅原基构建染色体不稳定性模型，通过敲低rod基因诱导染色体分离异常，再阻断细胞凋亡来模拟体内肿瘤微环境，借助活体观察清晰追踪到非整倍体细胞与周边组织的互动过程。值得一提的是，果蝇模型中观察到的非整倍体形成、细胞衰老、炎症信号分泌等现象，在哺乳动物细胞中同样存在，这也让该研究的结论具备了极高的参考价值。

Milán 团队深耕染色体不稳定性与肿瘤发展的关联已有十余年，此前研究已证实衰老细胞分泌的信号分子能够促进肿瘤生长、侵袭并引发全身异常反应，而本次研究进一步挖掘出这类细胞的第四项关键能力——破坏邻近健康组织的正常生理状态。

研究团队精准鉴定出多种由非整倍体衰老细胞分泌、作用于周边正常细胞的功能分子，这些分子分工明确且协同起效。其中，Dilp8（脊椎动物同源蛋白为松弛素 Relaxin）和 ImpL2（脊椎动物同源蛋白为 IGFBP7）主要负责抑制邻近健康细胞的增殖活性；细胞因子 Upd1、Upd3（脊椎动物同源蛋白为白介素 6，IL-6）以及 Eiger（哺乳动物肿瘤坏死因子 TNF 的同源物）则会启动凋亡程序，诱导周边健康细胞死亡。

这五种分泌蛋白并非独立发挥作用，而是以叠加效应分别调控细胞增殖与细胞死亡。这套肿瘤细胞主动清除周边健康细胞、扩张自身生存空间的模式，与癌症领域备受关注的 “超级细胞竞争” 现象高度相似。

针对健康细胞死亡助力肿瘤生长的机制，该研究共同第一作者 Kaustuv Ghosh 解释道：“我们已经证实，邻近健康细胞的死亡是肿瘤进一步生长的必要条件，不过具体的作用细节仍需深入探索。目前最合理的猜想是，死亡细胞会释放氨基酸、代谢物等营养物质，这些物质会被肿瘤细胞吸收利用，支撑肿瘤快速增殖。” 该研究的另一位共同第一作者为 Aishwarya Kunchur。

除了分泌蛋白的功能解析，该研究还揭示了Hippo-Yorkie信号通路在这套肿瘤环路中的核心作用，这也是理解非整倍体衰老细胞长期存活的关键。

研究发现，Hippo-Yorkie通路会在非整倍体衰老细胞中被特异性激活，承担着重要的促存活功能。这类衰老细胞内部的凋亡通路本已处于激活状态，但Hippo-Yorkie通路会拮抗凋亡信号，让细胞免于死亡，得以长期留存并持续分泌各类信号分子。当研究人员轻度敲低 Yorkie 的表达后，染色体不稳定性肿瘤的体积明显缩小，细胞凋亡数量也大幅上升，直接印证了该通路的作用。

同时，多条信号通路在此过程中相互联动：JNK 通路是调控细胞衰老、激活分泌功能的核心通路，还能正向激活Hippo-Yorkie通路；JAK/STAT 通路则介导了 Upd 细胞因子的信号传递。此外，邻近健康细胞的死亡也并非只有单一凋亡形式，自噬介导的非凋亡细胞死亡同样参与其中，多重通路与细胞死亡方式交织在一起，共同维系着肿瘤与宿主组织之间的恶性前馈环路。

这项研究不仅填补了染色体不稳定性促癌机制的研究空白，也为当下热门的肿瘤靶向治疗提供了全新思路。以往针对染色体不稳定肿瘤的治疗多聚焦于肿瘤基因组本身，而该研究指出，靶向非整倍体衰老细胞、阻断衰老相关分泌信号的传递，或是抑制Hippo-Yorkie通路，都有望打破肿瘤与周边组织的恶性互动，进而遏制肿瘤生长。

对于后续研究规划，Marco Milán 博士表示，团队计划借助单细胞分析技术，深入解析非整倍体衰老细胞的内部异质性，探究特定染色体的获得或丢失，是否会对应肿瘤细胞的不同行为特征。从解析全新肿瘤生长机制，到挖掘潜在抗癌靶点，这项基于果蝇模型的研究，为攻克染色体不稳定性驱动的实体瘤开辟了全新方向，也让人们对肿瘤微环境、细胞竞争等前沿癌症研究方向有了更全面的认知。

参考文献：

Kaustuv Ghosh et al, A tumour-host feed-forward loop contributes to the growth of chromosomal instability-induced tumours, EMBO Reports (2026). DOI: 10.1038/s44319-026-00811-7.

来源 | 生物谷

编辑 | VOX