JCI︱黄丽娜/谷雪/徐天乐团队合作揭示正性情绪维持恐惧消退的神经环路新机制

创伤后应激障碍（ p ost-traumatic s tress d isorder , PTSD ）是 由 严重创伤事件引发的精神疾病，患者常因创伤经历而长期处于过度警觉、恐惧和焦虑状态。暴露疗法是目前治疗 PTSD 最有效的心理治疗方法之一，其基本原理是在安全环境中反复暴露于创伤相关线索 ， 帮助患者逐渐建立新的 “ 安全记忆 ” ，即恐惧消退 记忆 （ fear extinction memory ）。然而，临床随访发现，许多患者虽然在治疗结束后症状明显改善，但随着时间推移，恐惧反应仍容易重新出现， 表现出 恐惧复发（ relapse ）或自发恢复（ spontaneous recovery ）。因此，如何增强恐惧消退记忆的长期稳定性，是当前 PTSD 治疗领域重要的科学问题。

传统观点认为，恐惧消退主要依赖于大脑对恐惧反应的主动抑制。然而越来越多研究提示， 恐惧 消退过程中 可能 伴随着安全感、放松感 等 正性 情绪体验。这些 正性 情绪是否真正参与了消退记忆 的 形成？又是否 影响 消退记忆 的 长期维持？ 这些问题 一直 悬而未决 。

近日， 上海市第一人民医院麻醉科 谷雪 博士、 黄丽娜 主任医师 ，联合 上 海交通大学医学院 徐天乐 教授 等， 在 The Journal of Clinical Investigation 在线发表了题为 Extinction-recruited prefrontal-hypothalamic pathway encodes positive affect to sustain fear extinction in post-traumatic stress mouse model 的研究论文 ，揭示了正性情绪体验并非恐惧消退过程中的附属现象，而是维持消退记忆长期稳定的重要因素，并鉴定出一条在消退过程中编码正性情绪的内侧前额叶皮层（ medial prefrontal cortex, mPFC ）至下丘脑神经环路，进一步鉴定出Sirtuin 1(Sirt1)是调控该环路的重要分子，为PTSD治疗提供了新的理论基础和潜在干预靶点。

m PFC 消退神经元存在功能分工： 研究团队发现，在恐惧消退过程中， m PFC 中一群被 招募 的神经元并非功能完全一致的 神经集群 ，而是存在 功能 异质性。一部分神经元主要 参与 消退记忆 的 提取 ， 使 个体 能够在再次面对危险线索时表现出较低的恐惧反应；另 一部分神经元则 倾向 响应 伴随恐惧消退记忆的 正性情绪 体验。

两 群投射神经元 分别负责“恐惧抑制”与“维持安全感”： 借助 环路 示踪、 在体 电生理 “ opto - tag ging ” 、 线性判别分析模型和光遗传学 等技术 ， 研究团队发现 这两类 消退招募的 mPFC 神经元分别投射至不同的下丘脑区域。其中投射至 未定 带（ zona incerta, ZI ）的神经元主要参与消退记忆的 提取， 而投射至下丘脑乳头上核（ supramammillary nucleus, SuM ）的神经元主要编码 正性 情绪 体验 ，并负责维持消退记忆 的稳定性。 通过荧光标记 这两类 消退招募的 mPFC 神经元 的空间定位，发现它们在解剖学上是分离的；此外前者主要靶向 ZI 脑 区的生长抑素（ somatostatin, SST ）抑制性神经元 ，后者主要靶向 SuM 脑区的谷氨酸神经元 。 这 两 群由 消退招募的神经 元集 群 在 形态特征 、投射连接 等方面 均存在 显著 差异，共同构成调控恐惧消退的功能分工体系 。

维持消退记忆稳定性的关键分子开关： 研究团队结合 单核细胞转录组测序 发现， SuM 投射 的 mPFC 消退 神经元特异性 高表达 去乙酰 化酶 Sirt1 。敲 除 mPFC → SuM 消退 神经元 Sirt 1 削弱 PTSD 模型小鼠 恐惧消退的长期稳定和 对 抗 恐惧 自发恢复 的能力， 而 过表达 Sirt1 则显著促进 PTSD 模型小鼠 恐惧消退的长期稳定并抵抗 恐惧 自发恢复，提示 Sirt1 是维持恐惧消退 记忆 长期稳定的重要分子基础。

该研究 拓展 了传统 “ 恐惧消退依赖 恐惧抑制 ” 的观点 ，将 正性 情绪纳入恐惧消退长期维持机制 （插图） ，提示未来可通过 调控 正性 情绪相关神经环路或关键分子，提高暴露疗法的 效能 ，为 PTSD 等焦虑障碍提供新的精准治疗策略。

插图： 正性情绪维持恐惧消退的 前额叶皮层 → 下丘脑 神经 环路新机制

上海交通大学医学院 林泽杰 博士 和 吴欣蓉 博士为该论文的共同第一作者。 上海市第一人民医院麻醉科 谷雪 博士 ， 黄丽娜 主任医师 和 上海交通大学医学院 徐天乐 教授 为该论文的共同通讯作者。该研究得到了 复旦大学脑科学转化研究院 李伟广 教授 等合作者 的 大力 支持 ， 加 拿大多伦多大学 王路阳 教授 、 美国北卡罗来纳大学教堂山分校 宋娟 教授 给该研究提供了宝贵意见 。

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/206270

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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