Nature | 叶海峰团队开发葡萄糖响应工程益生菌GIFT：口服"智能虚拟器官"实现血糖闭环精准调控

全球糖尿病患病人数已超5.3亿，预计2050年将突破8.5亿。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂虽为一线降糖药物， 但 其 "开环"给药模式 无法根据实时血糖动态调节，持续高浓度暴露不仅导致受体脱敏和全身不良反应，注射方式也严重制约患者依从性。 如何实现与血糖实时偶联的"闭环"精准调控并摆脱注射依赖， 是该 领域亟待突破的核心科学问题。

2026年8月12日，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授团队在Nature发表研究论文Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys，报道了一种名为GIFT的工程益生菌"活体药物"。 该研究首次将合成生物学中的基因线路编程与人体天然生理调控逻辑相融合，将拥有百年安全史的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）改造为可口服的"智能虚拟器官"——使其像人体肠道L细胞一样，实时感知血糖波动并自主分泌治疗性GLP-1，在2型糖尿病小鼠和糖尿病猴模型中实现了"感知-响应-调节-反馈"的完整闭环血糖管理。这一突破不仅将血糖控制从注射时代推进到口服时代，更开辟了“人工活体器官替代”的精准医疗新范式。

示意图 ： GIFT 如同 一个集成生物电路 ， 传感器实时捕获肠道葡萄糖信号，经合成基因线路转导处理后，驱动分泌装置按需释放GLP-1，构成从"感知"到"响应"的完整闭环。

GIFT细胞的核心是基于恶臭假单胞菌HexR转录调控蛋白的葡萄糖响应基因线路，设计灵感来源于天然生物系统的分子开关逻辑。无葡萄糖 时 ，HexR蛋白紧密结合于人工合成启动子区域，像一把精密的"分子锁"沉默下游治疗基因转录；当葡萄糖升高时，细菌通过Entner-Doudoroff途径将葡萄糖代谢为2-酮-3-脱氧-6-磷酸葡萄糖酸（KDPG），KDPG作为“分子钥匙”与HexR结合，诱导构象改变并从启动子上解离，从而启动GLP-1基因表达。 这一设计的精妙之处在于：治疗分子产量与血糖浓度直接挂钩，血糖越高，产药越多；血糖回落，产药自动停止——实现按需生产与闭环调控。

葡萄糖响应的基因线路原理示意图

研究团队在多种糖尿病模型中验证了GIFT的血糖管理潜力。在经典的瘦素受体缺陷（db/db）2型糖尿病小鼠中，单次口服GIFT后，血清GLP-1水平在2-4小时达到峰值，并伴随血糖显著下降。 尤为关键的是，当血糖降至正常范围后，GLP-1分泌同步回落，展现与生理节律精准同步的智能特性。 连续30天每日口服给药后，db/db小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素耐量均显著改善，糖化血红蛋白水平降低。长期口服GIFT减轻了肝脏脂肪变性、肾脏损伤和结肠炎症，重塑了肠道菌群结构并增加有益菌相对丰度。在低碳饮食糖尿病小鼠和模拟人类疾病进程的非转基因2型糖尿病小鼠中，GIFT 也 展现出类似效果，证明其广泛的模型适应性。

从啮齿类到非人灵长类的跨越是验证GIFT临床转化潜力的关键一 步 。 在自发2型糖尿病食蟹猴模型中，单次口服GIFT后，血清GLP-1和血浆胰岛素水平快速升高，血糖显著下降且降糖效果持续长达3天。为期5周的每3日给药方案有效恢复了糖尿病猴的血糖稳态，显著改善糖耐受和胰岛素抵抗。整个治疗期间，猴子体重稳定，未观察到肝脏、肾脏毒性及系统性炎症反应，安全性和耐受性良好。这一结果为临床 转化提供 了坚实的非人灵长类证据。

研究团队进一步将GIFT与临床广泛使用的注射型GLP-1受体激动剂司美格鲁肽进行了头对头比较 。 司美格鲁肽注射后6小时即触发小鼠IgE、IL-6和IFN-β升高，12小时出现降钙素、ALT和AST升高，提示过敏反应、甲状腺相关不良反应、肝损伤和急性炎症；条件性味觉厌恶实验显示其引发严重胃肠道反应；与胰岛素联合使用时显著增加低血糖事件。 而口服GIFT均未发生以上副作用 ， 根本原因在于 其 "血糖依赖性启动"机制构成了天然的防过量安全屏障：仅在血糖过高时启动，正常时自动停工。 这一对比 凸显 了“ 闭环智能调控”相较于“开环持续给药”的范式优越性 。

GIFT代表了工程益生菌活体药物领域的重要里程碑。与基于哺乳动物细胞的细胞疗法相比，口服益生菌避免了细胞移植相关的复杂性、免疫原性风险和安全性顾虑；与组成型表达GLP-1的工程菌相比，其葡萄糖响应性表达模式更贴近生理需求，稳定性与成药性更优。更重要的是， GIFT将疾病的"感知"与"干预"整合于单一的口服制剂之中，使药物从"被动输入的外源性分子"升华为"主动响应的内源性器官功能" 。停药后GIFT可被自然清除， 也 可由常规抗生素有效根除，为临床应用提供了明确的安全退出机制。

叶海峰研究员表示 ， GIFT作为一种 “ 口服型人造肠道L细胞 ” ，通过耦合葡萄糖感应与按需GLP-1分泌，为糖尿病精准管理提供了全新的思路 。 它 也 证明了活体药物作为一种新型治疗模式的可行性 ， 未来或可为更多代谢性疾病设计和部署定制化的口服虚拟器官。

该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授。华东师范大学管宁子研究员、孔德强博士后以及2025届硕士毕业生高纤云为论文共同第一作者。

叶海峰课题组深耕医学合成生物学前沿研究，以智能活体药物为核心研究主线，交叉融合合成生理学与合成免疫学技术体系，开发能够感知病灶病理信号、自主完成精准智能调控的人工基因回路与工程化细胞系统。课题组主要研究方向涵盖智能细胞药物、基因工程益生菌、溶瘤菌与溶瘤病毒改造、重编程免疫细胞治疗等，研究成果面向代谢性疾病以及多种恶性肿瘤开展转化应用。课题组常年面向海内外诚聘专任副研究员、博士后研究人员，有意者请投递个人简历，应聘理由统一格式为：姓名 + 应聘岗位。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10909-6

制版人： 十一

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