PD-L1阴性也能“免疫逆袭”，苏春霞团队为NSCLC一线治疗带来“中国方案”

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卡度尼利单抗联合化疗共同破局

整理 | SR

在非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗中，对于PD-L1高表达人群，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药即可带来显著生存获益；然而，占晚期NSCLC患者近半数的PD-L1阴性人群，长期以来一直是免疫治疗的"硬骨头"——这类患者由于肿瘤免疫原性低，从现有PD-1/PD-L1单抗联合化疗中的获益有限。

近日，由同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、上海交通大学附属胸科医院储天晴教授和宁波市第二医院饶创宙教授牵头的多中心单臂II期研究LungCadX在Nature Communications正式发表。这是国际首个专门针对PD-L1阴性晚期NSCLC一线治疗的前瞻性临床研究，评估了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合化疗的疗效与安全性，并同步探索了外周血循环游离DNA（cfDNA）甲基化作为无创生物标志物的价值。

图1：研究截图

卡度尼利单抗联合化疗："免疫荒漠"里的突围

1、研究设计：LungCadX是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，在中国3个中心开展。

2、入组标准：PD-L1阴性（22C3 assay，TPS<1%）、无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC患者（不可切除IIIB/IIIC期或IV期/复发），ECOG PS 0-1。

研究共筛选55例患者，最终入组50例（安全性分析集50例，全分析集FAS 47例）。

3、治疗方案：卡度尼利单抗10mg/kg Q3W×4周期联合含铂双药化疗（非鳞癌：培美曲塞+卡铂；鳞癌：紫杉醇+卡铂），随后以卡度尼利单抗+培美曲塞维持治疗。

4、基线特征：FAS共47例患者，中位年龄63.4岁，男性占91.5%，IV期患者占80.9%，鳞癌与非鳞癌各约半数（48.9% vs 51.1%）。值得注意的是，脑转移、肝转移、骨转移患者分别占8.5%、10.6%和19.1%，整体基线肿瘤负荷较高。

5、研究终点：主要终点是12个月无进展生存（PFS）率，预设达标阈值为40%。次要终点包括总生存期（OS）、PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

疗效数据：超越历史对照的亮眼表现

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主要终点：12个月PFS率42.1%

该研究中位随访时间12.9月（IQR 9.0-16.6个月），研究达到了预设主要终点。

表1：全人群疗效数据

为了更直观地理解这一结果的意义，我们将其与既往的关键研究数据进行对比。

表2：各研究PFS对比

跨试验比较虽需谨慎，但卡度尼利单抗联合化疗方案在数值上展现了更优的PFS和ORR，说明其可能为PD-L1阴性患者带来更大的生存获益。LungCadX的数值结果在历史上首次针对该人群的前瞻性研究中表现出了令人鼓舞的疗效信号。

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鳞癌亚组：获益更为突出，ORR高达87%

亚组分析揭示了一个值得关注的信号——鳞癌患者的获益显著优于非鳞癌：

表3：鳞癌亚组结果

这一发现具有重要的临床意义。肺鳞癌患者往往缺乏可靶向的驱动基因突变，治疗选择本就有限，且预后普遍较差。

卡度尼利单抗联合化疗在PD-L1阴性鳞癌中实现的87%ORR和12.9个月中位PFS，无疑为这一难治亚型注入了新的希望，也提示PD-1/CTLA-4双特异性抗体可能在免疫原性更低的鳞癌中发挥更强的免疫激活效应。

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安全性：化疗相关毒性为主，双抗设计优势显现

表4：安全性数据汇总（全组50例患者）

横向比较来看，卡度尼利单抗联合化疗的≥3级TRAEs发生率（52.0%）低于KEYNOTE-189/407研究中帕博利珠单抗联合化疗的59.1%，也远低于另一款PD-1/CTLA-4双特异性抗体MEDI5752联合化疗的80%。

尽管本方案含4周期化疗（多于CheckMate 9LA的2周期），但其≥3级TRAEs发生率（52.0%）与CheckMate 9LA方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗，约47%）数值相当，提示双抗单分子设计可能并未增加额外毒性。

从毒性谱来看，骨髓抑制相关不良反应占主导，提示安全性风险主要由化疗驱动，而非双特异性抗体本身的免疫毒性——这与卡度尼利单抗减少Fc介导毒性的设计理念相吻合。

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cfDNA甲基化：提前105天预判疗效的液体活检新维度

本研究的另一大亮点是探索性分析了cfDNA甲基化谱作为疗效预测与预后分层生物标志物的价值。研究采用全基因组甲基化测序，在基线（C1D1）和第3周期第1天（C3D1）采血，计算差异甲基化片段（DMF）评分。

研究发现：分子应答早于影像学约5个周期——临床缓解率随时间增加，在C8D1时出现显著相关性（P=0.039）。在C3D1时，缓解组（根据C8D1影像学评估）的DMF评分较基线显著降低（P=0.006），非应答者无显著变化（P=0.134）。

结果提示：C3D1的甲基化结果与C8D1的影像学结果之间存在显著相关性，分子评估可能比传统影像学检查提前约105天预测治疗反应。

基线DMF评分是独立预后因素——以中位值10为界，低危组中位PFS 11.4个月，高危组仅6.9个月（P=0.032），多因素分析证实低分子风险为独立保护因素（HR=0.419，P=0.041）。

值得注意的是，C3D1分子应答变化并未预测更优PFS，非应答者反而有PFS更长趋势（11.4 vs 9.0个月，P=0.096），这可能受基线肿瘤负荷混杂影响——分子应答者基线肿瘤负荷更高，而基线负荷本身是PFS的更强决定因素。

这一发现提示基线甲基化评分对预后分层的价值可能优于常规临床变量。

临床意义

第一，它是全球首个专门针对PD-L1阴性晚期NSCLC一线治疗的前瞻性临床研究，填补了该人群"无专属证据"的空白。

第二，卡度尼利单抗联合化疗展现出的疗效信号，在数值上不劣于甚至优于现有标准方案的历史数据，且安全性可控。

第三，cfDNA甲基化作为无创生物标志物，为早期疗效预测和长期预后分层提供了全新思路。

结语

卡度尼利单抗联合化疗在PD-L1阴性晚期NSCLC中展现了令人鼓舞的疗效和可控的安全性，尤其在鳞癌亚组中表现突出。目前，基于LungCadX研究的积极结果，多项III期随机对照试验正在进行中，将为PD-L1阴性NSCLC的免疫治疗格局提供更高级别的证据，也期待III期研究的最终结果，能为这一长期被忽视的难治人群带来真正的治疗突破。

参考文献：

[1] Wang L, Rao C, Wang Q, et al. Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Nat Commun. 2026 Jun 12;17（1）:7483.

来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：碧瑶

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