上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
声明| 本文为文献解读，不构成任何建议。
衰老，是一个复杂、渐进的生物学过程，也是心血管、糖尿病、癌症等多种疾病的首要风险因素。
肠道干细胞（ISC），是维持肠道上皮再生、肠道屏障完整、肠道损伤修复的核心细胞。随着年龄的增长，肠道干细胞功能会持续衰退，这是导致肠道疾病、消化、免疫紊乱的核心诱因。一直以来，科学界对肠道干细胞衰老的研究多局限于肠道局部，尚不清楚全身衰老环境对肠道干细胞衰老的影响。
2026年8月11日，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院科研团队在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" TNFR1 signaling connects inflammation to impaired fatty acid oxidation to drive intestinal stem cell aging "的研究论文。
这项研究利用联体共生实验发现，衰老可通过血液传播，衰老个体血液中的促炎因子TNF，可通过激活肠道上皮细胞的TNFR1受体，抑制脂肪酸氧化和线粒体功能，直接驱动肠道干细胞衰老。
重要的是，研究还发现，作用于全身的抗炎干预，如阿司匹林、雷帕霉素、水杨酸盐等，可显著逆转衰老肠道干细胞功能，研究为延缓肠道衰老、改善老年人肠道健康提供了潜在干预策略。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队利用年轻小鼠、老年小鼠模型，以及体外类器官模型等，通过异时联体共生实验，揭示了全身衰老环境对肠道干细胞衰老的影响。
首先，通过类器官实验证实，衰老会导致肠道干细胞功能下降，老年小鼠来源的类器官形成能力较年轻小鼠下降约30%，且对损伤的再生修复能力也较差。
接下来，研究团队进行了异时联体共生手术，将年轻小鼠与老年小鼠的血液循环系统连接8周，用来证实全身衰老环境对肠道干细胞的影响。
结果发现，肠道干细胞衰老可通过血液传播，与老年小鼠联体后，年轻小鼠的肠道干细胞出现了典型的衰老特征：类器官形成能力显著下降，增殖标志物BrdU+细胞数量减少。然而，与年轻小鼠联体后，老年小鼠肠道干细胞并没有“年轻化”效果。
通过药物筛选、干预分析发现，全身性抗炎药物雷帕霉素、水杨酸盐和阿司匹林可显著恢复老年小鼠肠道干细胞功能，而仅作用于肠道局部的抗炎药物则无任何改善作用。这强烈提示，老年小鼠血液中的炎症因子可能是驱动年轻小鼠肠道干细胞衰老的关键。
衰老环境驱动年轻小鼠肠道干细胞衰老（图源：参考文献）
进一步对细胞因子筛查显示，炎症因子TNF和IFNγ是驱动肠道干细胞功能下降的关键炎症介质，而肠道特异性敲除TNFR1的年轻小鼠则不受衰老环境的不利影响。
机制上，TNF通过激活肠道上皮细胞的TNFR1受体，显著下调脂肪酸氧化和线粒体功能基因，损伤干细胞利用脂肪酸进行有氧呼吸的能力，简单来说，炎症信号让干细胞无法有效燃烧脂肪，从而抑制其增殖和再生能力。
单细胞测序同样证实，老年小鼠的肠道干细胞、祖细胞及成熟上皮细胞中，脂肪酸代谢通路活性均显著降低。
基于此，研究团队使用线粒体融合激活剂处理老年小鼠肠道类器官，结果显著促进了出芽能力；此外，给老年小鼠喂食水杨酸盐，显著恢复了老年小鼠肠道干细胞功能，并提升了其隐窝细胞对脂肪酸的摄取和三羧酸循环通量。
综上，这项研究揭示了衰老环境驱动肠道干细胞衰老的分子机制，将炎症衰老与干细胞代谢直接联系起来，通过全身性抗炎干预（如雷帕霉素、水杨酸盐和阿司匹林），可有效恢复老年小鼠肠道干细胞功能，为延缓肠道衰老提供了新的干预靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01170-7
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