上海
近日，国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项突破性研究成果：研究团队首次揭示，RNA甲基转移酶METTL3通过调控RNA甲基化修饰，在罕见的胰腺腺泡细胞癌（ACC）的发生发展中发挥核心驱动作用，并证实靶向METTL3的药物干预能够有效诱导肿瘤凋亡，这一发现为这一预后极差的恶性肿瘤带来了全新的治疗希望。
所提出机制的示意图
罕见而凶险的胰腺癌亚型
胰腺腺泡细胞癌是一种极为罕见的胰腺恶性肿瘤，仅占所有胰腺癌病例的0.2%-4.3%。患者通常表现为腹痛或胰腺炎，许多患者在确诊时血清脂肪酶水平升高，肿瘤体积往往较大。虽然手术切除后的生存期优于常见的胰腺导管腺癌，但对于转移性或不可切除的患者，目前的标准治疗方案疗效仍然十分有限。
更令医学界困扰的是，ACC的分子机制长期以来鲜为人知。与胰腺导管腺癌不同，ACC患者通常不携带KRAS基因突变，这意味着其发病机制可能存在独特的分子通路，亟需新的治疗策略。
METTL3：驱动肿瘤生长的幕后推手
研究团队利用转基因小鼠模型展开了系统探索。他们发现，在胰腺特异性表达SV40大T抗原的ACC小鼠模型中，同时过表达METTL3会显著加速肿瘤形成，导致小鼠在出生后25周内即死亡。相比之下，仅表达T抗原的小鼠虽然也会形成肿瘤，但进展速度明显较慢。
进一步的机制研究表明，METTL3的催化活性对于肿瘤形成至关重要。研究人员构建了缺失SAM结合结构域的METTL3突变体，这种突变体丧失了甲基转移酶活性。结果令人震惊：携带这种突变的小鼠在长达22周的观察期内完全未形成可见肿瘤，而对照组小鼠则出现了快速侵袭性肿瘤生长。这充分证明，METTL3的酶活性是其驱动肿瘤发生的必要条件。
从遗传敲除到药物抑制：双重验证治疗潜力
为了评估METTL3作为治疗靶点的可行性，研究团队进行了两项关键实验。首先，他们利用他莫昔芬诱导的条件性基因敲除系统，在已形成的肿瘤中选择性地删除METTL3基因。结果显示，基因敲除后肿瘤迅速缩小，生物发光信号显著减弱甚至消失，表明METTL3对维持已建立的肿瘤同样不可或缺。
更具临床转化意义的是，研究团队测试了一种名为STM2457的特异性METTL3小分子抑制剂。实验结果令人振奋：STM2457给药后，小鼠胰腺肿瘤部位迅速出现caspase-3/7依赖的细胞凋亡信号，与基因敲除的效果高度一致。
遗传学手段和药理学干预分别从不同角度证明了METTL3在ACC中的核心地位，两种方法得出了一致结论，这提供了强有力的证据。
解密分子机制：从肿瘤内部到微环境
那么，METTL3究竟是如何推动肿瘤进展的呢？研究团队通过甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）两大尖端技术，全面描绘了METTL3介导的表观转录组图谱。
MeRIP-seq分析显示，在METTL3过表达的肿瘤中，细胞周期调控和DNA复制相关基因被优先甲基化。这些基因的表达上调直接促进了肿瘤细胞的增殖能力。RNA-seq差异基因表达分析进一步证实，细胞周期调控和DNA损伤应答相关通路在METTL3高表达肿瘤中被显著激活。
而单细胞测序则揭示了更为复杂的图景。研究发现，METTL3不仅通过细胞内效应促进肿瘤生长，还通过重塑肿瘤微环境来增强肿瘤的恶性程度。
研究中最引人注目的发现之一是识别了一条全新的肿瘤-基质互作通路。单细胞分析显示，METTL3过表达的肿瘤中，ACC细胞与炎症性癌相关成纤维细胞（iCAF）之间的信号通讯显著增强。进一步的配体-受体分析锁定了一个关键分子：丝氨酸蛋白酶1（PRSS1）。
临床样本验证与未来展望
为了验证基础研究的临床相关性，研究团队收集了两个大学医院十年间的ACC患者病理标本进行检测。尽管由于ACC极为罕见，可用样本数量有限，但所有临床标本均一致显示：与正常胰腺组织相比，ACC组织中METTL3及其辅助蛋白WTAP的表达水平显著升高，同时Ki-67增殖指数也明显增高。基因组分析确认，这些患者确实不存在KRAS热点突变，进一步支持了ACC具有独特分子驱动机制的论点。这项研究，不仅为罕见但凶险的胰腺腺泡细胞癌提供了首个明确的表观遗传学治疗靶点，也为RNA修饰在实体肿瘤治疗中的应用开辟了新路径。随着METTL3抑制剂的进一步临床开发，这一领域的进展值得期待。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02880-5
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 7月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
