Cell：华人团队开发新型计算框架——「蒲公英」，发现哮喘核心治病基因，带来治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

解析哪些基因对疾病病因最为重要，是人类遗传学面临的核心挑战。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出成千上万的基因变异位点，但通常认为，这些变异大多只是通过间接调控少数尚未明确的、驱动疾病的核心基因来发挥作用。

2026 年 8 月 11 日，芝加哥大学刘轩尧教授、哥伦比亚大学刘中华教授等作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Trans-regulatory gene mapping prioritizes disease drivers in asthma 的研究论文。

该研究开发了一个名为DANDELION（蒲公英）的新型计算框架，能够识别驱动疾病的基因，为发现疾病治疗靶点提供了新途径。研究团队在哮喘中验证了该计算框架，识别并验证了哮喘的两个核心基因——SLC27A3和SCD，进而揭示了蛋白质棕榈酰化修饰是一种此前未知、参与哮喘发病机制及肺部炎症的生物学过程。

基因组学研究在疾病治疗药物的开发中具有不可估量的价值，因为基于人类遗传证据支持的药物靶点实现临床成功的可能性几乎是其他靶点的三倍。然而，复杂疾病的高度多基因特性使得区分核心致病驱动基因与众多（有时甚至多达数百个）遗传关联变得十分困难。性状调控的全基因组范式提出，复杂疾病几乎受到所有在相关组织中表达的基因的影响，尽管绝大多数基因与疾病风险关系较远。这些远端基因被认为通过间接调控一小部分核心致病驱动基因发挥作用，而这些核心基因则直接影响疾病的关键生物学通路。尽管核心基因很可能在疾病发病机制中居于中心地位，但其定义一直较为抽象。

在这项最新研究中，研究团队将疾病近端基因（disease-proximal gene，DPG）定义为在跨调控网络中介导其他更远端疾病相关基因效应的核心基因。识别 DPG 可能有助于发现多基因疾病中的新作用机制和治疗靶点。

目前，还缺乏系统性识别疾病近端基因（DPG）的方法。全基因组关联研究（GWAS）并不适用于 DPG 的鉴定，因为其本质上更倾向于发现常见变异，而这些变异通常效应较小，并且由于受到自然选择的压力，不太可能影响参与关键生物通路的基因。虽然全外显子组测序（WES）的负担分析可通过利用稀有且有害的变异来更直接地识别疾病相关基因，但其效果受限于队列样本量较小。对于许多表型而言，负担分析仅能识别出少数几个与疾病相关的基因。利用顺式基因表达数量性状位点（cis-eQTL）进行疾病基因发现已陷入瓶颈，主要原因在于疾病基因与具有可检测 cis-eQTL 的基因之间存在系统性差异。受较强选择压力约束的疾病基因往往不具备显著的 cis-eQTL 效应。在该团队的模型中，DPG 是与疾病相关基因的反式调控靶标，并介导这些基因对疾病风险的影响。该团队最近发现，与 cis-QTL不同，trans-QTL 的靶基因受到与疾病基因相似的选择约束，因此可用于定位疾病相关基因。

该研究提出了一个名为DANDELION（蒲公英）的计算框架，该框架受中介分析启发，通过整合疾病相关组织中的反式调控（trans-regulatory）效应以及全外显子组测序（WES）的基因层面负担，对疾病近端基因（DPG）进行优先排序。DANDELION 能够识别出现有方法（例如全基因组关联研究 GWAS 和多基因优先评分 PoPS）中未能发现的基因。

为证明该方法在揭示多基因疾病机制方面的创新性，研究团队将 DANDELION 应用于哮喘研究，并通过 CRISPR 筛选实验验证其鉴定的哮喘相关 DPG，在上皮细胞和 T 细胞中的 CRISPR 筛选表明，大多数 DPG 可调控与哮喘密切相关的关键细胞表型。

接下来，研究团队选取了两个候选 DPG——SLC27A3和SCD，在过敏性哮喘小鼠模型中进行体内功能表征。结果显示，这两个基因的缺失会影响炎症反应和气道重塑——SLC27A3 的缺失会增强上皮屏障、并降低 Th2 细胞分泌 IL-13，表现出保护作用；而 SCD 的缺失则表现出更强的哮喘样表型。而这两个基因编码的蛋白位于同一条脂质代谢轴上，作为棕榈酰化酶调控可供蛋白质棕榈酰化使用的底物——棕榈酰辅酶 A（palmitoyl-CoA），从而揭示了蛋白质棕榈酰化修饰是一种此前未知、参与哮喘发病机制及肺部炎症的生物学过程。

总的来说，这项研究确立了 DANDELION 作为一种强大计算框架的地位，能够揭示其他方法所遗漏的具有临床意义的疾病机制，从而帮助识别包括哮喘在内的多种复杂疾病的治疗新靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00866-4