BTK抑制剂，能否打穿MS治疗的最后一公里？

从外周B细胞到中枢小胶质细胞，一场针对复发无关进展的药物开发突围战！中枢神经系统自免，果然与众不同！

01

重新认识MS

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统自免疾病，典型病理表现是炎症、脱髓鞘和神经轴突损伤。

疾病早期主要由外周免疫系统驱动，异常激活的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞穿过血脑屏障，进入脑和脊髓。

T细胞释放促炎细胞因子，招募更多免疫细胞；B细胞则参与抗原呈递、细胞因子释放和抗体反应。

随后，进入中枢的单核细胞与巨噬细胞参与髓鞘吞噬，少突胶质细胞受到损伤，神经传导因此受阻。

不过，外周免疫攻击只能解释MS的一部分。

随着病程延长，血脑屏障完整性得到恢复，外周免疫细胞的进入减少，但残留在脑膜和脑实质的B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞继续维持局部免疫反应。

病灶边缘小胶质细胞长期处于活化状态，释放炎性因子、活性氧和其他有神经毒性的物质。这类慢性活动性病灶不一定带来明显复发，也未必带来MRI上的新增强病灶。

但被认为和有些已很少复发却残疾程度仍逐年增加的临床相关，这部分症状也被称为 与复发活动无关的疾病进展， progression independent of relapse activity，即 PIRA。

PIRA的临床表现常包括：步行速度下降，步行距离缩短；下肢无力、痉挛或平衡能力恶化；手部精细动作和操作速度下降；信息处理速度、记忆或执行功能缓慢恶化；膀胱功能、疲劳及日常生活能力逐渐变差等。

02

外周压住，中枢起火

MS现有DMT并不弱，但这些药物大多围绕外周免疫设计。

大分子进入脑组织的能力有限，即使外周B细胞被深度清除，病灶边缘的小胶质细胞也有可能不被压制。

对进展型MS来说不是增加剂量就能解决的，药物根本没法通过血脑屏障到达病理位置。

BTK是Tec家族胞内酪氨酸激酶，在B细胞和多类髓系细胞中表达。

B细胞受体激活后，BTK参与下游信号传递，影响细胞活化、增殖和抗原呈递；另外，Fc受体相关的髓系信号同样会经过BTK。

因此，在中枢BTK抑制剂还能潜在作用于 髓系细胞尤其是 小胶质细胞。

病理研究发现，进展型MS慢性病灶边缘的BTK信号主要与髓系细胞共定位，其中就包括小胶质细胞。

所以口服BTK抑制剂可以在外周调节B细胞，进入中枢以后再处理小胶质细胞。

但是实际情况远比这个复杂。

小分子能进入脑脊液，不等于在脑组织内有足够暴露量。同时不同BTK抑制剂的选择性差别也很大，脱靶TEC或BMX等激酶可能改变疗效并增加毒性。

还一个问题是小胶质细胞并不是坏细胞。它参与清除碎片和组织修复，状态也远比简单的促炎或抗炎二分法复杂。

长期BTK抑制到底调掉了哪部分功能，目前仍缺少足够的人体证据。

03

Phase 3 大洗牌

Evobrutinib是最早把BTK带入MS主流视野的分子之一。

Phase 2研究中，75 mg剂量曾显示出减少钆增强病灶的效果，市场一度把它看作口服高效DMT的有力竞争者。

可是到了III期临床的EVOLUTION RMS 1和2研究中， 两项研究合计纳入约2290名患者，evobrutinib与特立氟胺相比没有降低年化复发率。

Phase 2的显著信号并没转化成Phase 3的临床胜利， 期待落空！ 项目后续开发因此戛然而止～

Tolebrutinib的路 更曲折 。

在Phase 2中显示出很强的病灶抑制，且被认为具有较好的中枢暴露。

可在两项GEMINI III 期研究中，tolebrutinib未能建立对特立氟胺的优势。

故事的转折点来了，预设的汇总分析显示Tolebrutinib组的6个月持续残疾恶化风险下降约29%。

随后，HERCULES研究纳入1131名非复发性SPMS患者，这些受试者近期没有临床复发，却仍在持续进展。结果Tolebrutinib组有22.6%患者6个月确认残疾进展，安慰剂组为30.7%，相对风险下降31%。

HERCULES中的人群几乎没有合适药物，患者没有活跃复发，传统外周抗炎疗法没有啥用，但残疾进展却仍在累积。

Tolebrutinib在这个群体做出信号，说明它更可能在处理进展相关病理，而非单纯增强外周抗炎更有优势。

Fenebrutinib采用可逆抑制方式，Phase 2研究已经给出PoC证据，后续FENhance和FENtrepid分别检验它在复发型MS及PPMS中的位置。

现有材料显示，fenebrutinib在复发型MS研究中出现了积极信号，在PPMS中与ocrelizumab的头对头比较也达到了非劣效目标。

不过这些结果仍需结合完整数据，尤其是绝对效应量和安全性，才能判断它到底是全面型选手，还是在特定患者中有用。

Remibrutinib和Orelabrutinib等后续分子也在推进。

现在仅证明BTK被抑制，或者12周MRI病灶下降远远不够。有竞争力的项目需要说明药物在脑内到了哪里，持续多久，对PIRA有没有影响，及这种影响是否值得承担长期用药风险。

04

肝毒性，绕不过去！

Tolebrutinib的疗效让人兴奋，但临床试验却出现了令人担心的肝脏安全性数据。

Tolebrutinib组严重不良事件发生率为15.0%，安慰剂组为10.4%；超正常值上限3倍的肝酶升高分别为4.0%和1.6%。

临床还出现过严重肝损伤，甚至有患者因肝衰竭相关并发症死亡。监管一度暂停相关试验，方案随后加入更严格的早期肝功能监测和入排标准。

MS的治疗是持续性的，患者还有相当一部分处于功能尚好的阶段，因此任何严重且不可预测的肝损伤风险，都很难被医生接受。

肝毒性究竟是BTK抑制剂的问题，还是特定分子代谢和脱靶问题，目前还没结论。最怕的是多个不同BTK分子重复出现同类风险，那整个赛道的未来就堪忧了！

BTK抑制剂的临床定位也是个棘手的问题。

对年轻、炎症活动明显的RMS患者，医生首先要压住复发，现有高效DMT在这方面已经相当成熟，而Tolebrutinib和Evobrutinib等BTK在这方面并没证明自己比特立氟胺更强。

贸然用一个更偏向进展机制的药替换强效外周抗炎治疗，可能顾此失彼。

非复发性进展MS的定位就比较有优势了，这类患者的治疗选择少，HERCULES试验提供了少见的随机对照证据，BTK 抑制剂展示了对未被满足临床需求的效用。

另一个值得关注的人群是处于复发阶段却出现PIRA的患者。他们可能仍有外周炎症，同时开始发生中枢慢性损伤。理论上，兼顾两端的药物最有价值，BTK抑制剂能否单药完成这项任务，现有证据还不够。

所以，评价一个MS领域的BTK，目前的证据链还不太完全。

脑内有效暴露不能泛泛用BBB穿透率代替，临床获益要落到残疾进展，肝脏安全窗口则必须支持多年用药。

这些条件成立以后，才轮到它准备服务哪类患者，又凭什么让医生调整现有DMT。

总之，BTK抑制剂 至少现在还不能把MS赛道重新洗牌。

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