【J. Org. Chem.】北京化工大学许家喜课题组：直接合成多样化3-二烷基氨基亚烯丙基吲哚-2-酮

导语

3-亚烯丙基吲哚-2-酮衍生物是一类重要的天然产物和药物活性骨架。例如，从传统中药中分离得到的Soulieotine具有抗炎镇痛活性；从巴哈马和西印度群岛的常绿小树Neolaugeria resinosa根中发现的Neolaugerine等三种生物碱也含有这一核心结构。对于3-(3-二烷基氨基亚烯丙基)吲哚-2-酮类化合物，尽管已有钯催化多组分串联等合成方法，但直接、高效、原子经济地构建官能团化的该类化合物仍具挑战。近日，北京化工大学许家喜课题组设计了一种铑催化串联反应新策略：3-重氮喹啉-2,4-二酮先发生缩环Wolff重排生成环状酰基烯酮，再与烯胺酮依次经历[2+2]环合反应和[2+2]环消除，以良好至优秀的产率直接合成了结构多样的3-(3-二烷基氨基亚烯丙基)吲哚-2-酮。该方法原料易得、原子经济性高，并实现了多种药物分子的便捷衍生化。相关成果在线发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.6c01462）。

图文解析

3-(3-二烷基氨基亚烯丙基)吲哚-2-酮衍生物的已有合成策略主要包括：钯催化芳基丙炔酰胺、芳基乙炔和二级胺的三组分串联环碳钯化/Sonogashira偶联/Michael加成反应（图1a）（DOI: 10.1021/ol101165m）以及联萘稳定的钯纳米颗粒催化的该反应（图1b）（DOI: 10.1021/acs.joc.2c02792），3-亚乙基吲哚酮与DMF缩醛的直接插烯胺甲基化反应（图1c）（DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.02.130）。虽然这三种方法均可以较高产率合成目标骨架，但是现有的合成方法仍然较为单一。本文作者另辟蹊径，利用课题组此前报道的环状α-重氮-β-二酮发生Wolff重排，设计了3-重氮喹啉-2,4-二酮在铑催化下缩环生成酰基烯酮，再与烯胺酮发生串联[2+2]环合/环消除的新策略（图1d），一步构建了多官能团化的3-(3-二烷基氨基亚烯丙基)吲哚-2-酮骨架。

图1：3-二烷基氨基亚烯丙基吲哚-2-酮的合成（来源：J. Org. Chem.）

以3-重氮-1-甲基喹啉-2,4-二酮（1a）与3-二甲氨基-1-苯基丙烯酮（2a）为模型底物，系统优化了反应条件。筛选表明，Rh₂(OAc)₄为最佳催化剂，甲苯为溶剂，130 ℃下反应1小时，能以最优产率得到目标产物3aa。无催化剂时，即使130℃高温反应也不发生，证实了铑催化剂的关键作用。在最优条件下，首先考察了重氮底物1的范围：N-上带有烷基、烯丙基、炔丙基等取代基均能顺利反应，产率高达65−95%；6-位有甲基或溴原子时产率也保持在73−82%。烯胺酮2的普适性同样出色：芳环上无论带有给电子基还是吸电子基，产率优良（63−98%），仅邻位取代基底物因位阻效应产率略低（63%）。多环芳基和杂芳基烯胺酮同样适用，对称或非对称的二烷基氨基、二烯丙基氨基以及环状氨基（吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基）均可顺利反应，产率最高可达93%（图2）。

图2：反应底物适用研究（来源：J. Org. Chem.）

为展示实用性，进行了克级放大反应，1a与2a在标准条件下以94%的产率得到1.43克产物3aa（图3a）。接着尝试了3aa的结构转化，产物3aa可作为双烯体或亲双烯体参与杂Diels−Alder反应：与N′-溴代苯乙酮对甲苯磺酰腙（4）反应，经脱二甲胺芳构化，以85%产率得到四氢哒嗪衍生物5；与马来酰亚胺（6）发生endo型环加成反应，以87%产率得到螺环产物7，其结构经X射线单晶衍射确证。此外，3aa与N-苯基苯甲酰肼酰氯（8）在碳酸钾存在下发生[2+3]环加成，生成吡唑衍生物9（图3b）。随后，通过氟西汀、去甲替林、地氯雷他定、帕利哌酮、曲美他嗪和诺氟沙星这六种含二级胺的药物分子，经简单衍生化为烯胺酮后均可与1a反应，以良好的产率成功实现了对3-亚烯丙基吲哚-2-酮的分子修饰（图3c），充分展现了该方法在药物分子后修饰中的潜力。

图3：克级反应、产物转化及药物分子衍生化（来源：J. Org. Chem.）

为揭示反应机理，开展了一系列控制实验（图4）。无金属催化剂时，在190 ℃高温反应下得到47%产率，表明铑催化剂仅降低反应原料Wolff重排的起始温度，并不参与后续步骤。随后，使用大位阻的2,4,6-三甲基苯基烯胺酮（2H）以验证位阻效应对反应的影响，除36%的目标产物外，还以48%的产率分离到吲哚酮酰胺副产物10，它是由酰基烯酮与烯胺酮发生逆Michael加成释放出的二甲胺反应生成；该反应未观察到[2+4]环合产物，说明位阻增大不利于烯胺酮对酰基烯酮的亲核进攻，且专一进行[2+2]环化反应。

图4：控制实验（来源：J. Org. Chem.）

为深入理解反应机理，通过几种不同对位取代的烯胺酮2与2a进行了竞争实验。有趣的是，虽然对所有研究的烯胺酮2的Hammett曲线没有表现出良好的线性，但富电子烯胺酮（ρ = 0.987，R² = 0.944）和缺电子烯胺酮（ρ = 0.454，R² = 0.969）分别表现出良好的线性，且反应常数ρ值均为正值（图5）。首次观察到了两段分离Hammett曲线，这表明该决速步中除烯胺酮芳基的诱导和共轭效应外，还存在其他关键相互作用。

图5：竞争实验和Hammett分析（来源：J. Org. Chem.）

为了进一步阐明反应机理，选取缺电子的4-氰基苯基烯胺酮（2l）与酰基烯酮A的模型反应进行了DFT计算（图6上）。结果表明：首先，烯胺酮2l亲核进攻酰基烯酮A，经过渡态TS1l（能垒20.7 kcal/mol）生成两性离子中间体Int1l（B1）；随后，B1发生四元环分子内亲核加成，经过渡态TS2l（能垒9.3 kcal/mol）得到反式螺环β-内酯中间体Int2l（C1）；最终，C1在加热条件下发生协同[2+2]环裂解，脱去一分子CO₂，经过渡态TS3l（能垒12.5 kcal/mol）生成最终产物3al。对该缺电子底物而言，最后的[2+2]环消除是整个反应的决速步。值得注意的是，与课题组之前的工作烯亚胺参与反应不同，当前体系完全不发生[2+4]环合反应。

综上，可以得到以下反应机理（图6下）。烯胺酮2亲核进攻酰基烯酮A，形成两性离子中间体B；B优先发生四元环分子内亲核加成，生成螺环β-内酯中间体C（路径A，芳基与羰基处于反式），而路径B需要旋转C-O键得到更大位阻的中间体B′，因此并未观察到δ-内酯产物。中间体C在加热下经协同的[2+2]环消除脱去CO₂，得到最终产物3。

图6：酰基烯酮A与2l反应的自由势能面以及可能的反应机理（来源：J. Org. Chem.）

为解释出现的两段分离的Hammett曲线，对富电子底物2b的反应路径进行了同等水平的DFT计算（图7），并对两个环消除过渡态TS3b和TS3l进行了相互作用区域指示函数（IRI）分析。散点图对比（图8）表明，两个过渡态中均存在类似的弱非共价相互作用：包括4-芳基取代基与吲哚酮苯环之间的π−π堆积，以及羰基与二甲氨基乙烯基之间的次级轨道相互作用，证明了这些次级非共价相互作用主导了环消除过程，而芳基的诱导和共轭效应仅仅起到了调节反应速率的次要作用。

图7：酰基烯酮A与富/缺电子烯胺酮2b和2l形成3ab和3al的自由势能面（来源：J. Org. Chem.）

图8：过渡态TS3b和TS3l的相互作用区域指示函数（IRI）分析（来源：J. Org. Chem.）

随后，进一步的Mulliken电荷分析、断裂C−O键键长计算和活化能数据（图9）也与上述结论相同。在[2+2]环消除过渡态中，氧原子带负电荷而碳原子带正电荷。对于TS3e、TS3b和TS3a（芳基给电子能力依次增强），氧原子负电荷逐步增大、碳原子正电荷逐步减小，断裂C−O键距离依次拉长，活化能依次降低，这进一步验证了给电子基部分的Hammett曲线趋势。在缺电子基一组中，从TS3f到TS3l（芳基吸电子能力增强）也呈现出相同趋势。综上所述，正是羰基与二甲氨基乙烯基之间的次级轨道相互作用与芳基电子效应共同作用，才出现了两段分离Hammett线性关系。

图9：过渡态TS3s的Mulliken电荷、断裂C−O键键长和活化能（来源：J. Org. Chem.）

发展了一种铑催化3-重氮喹啉-2,4-二酮与烯胺酮的串联反应，通过Wolff重排缩环/[2+2]环合/[2+2]环消除的串联过程，直接高效地合成了结构多样的3-(3-二烷基氨基亚烯丙基)吲哚-2-酮，产率良好至优秀。该方法原料易得、原子经济性高，可实现克级规模制备，产物可灵活转化为含氮杂环化合物，并成功应用于六种市售药物分子的衍生化。机理研究中首次观察到两段分离线性Hammett关系，经DFT计算合理解释为次级轨道相互作用与π−π堆积等非共价作用主导速控步环消除步骤的结果。该策略是一种新颖的骨架编辑与片段拼接方法，为含吲哚酮生物活性分子的快速构建提供了有力工具。

课题组简介

课题组成立以来主要从事有机合成化学、绿色化学及药物合成化学，包括有机合成新方法开发及其反应机理研究等领域，并且在相关领域取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文多篇，包括J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun., J. Org. Chem. 等国际知名期刊。课题组目前有博士研究生3名、硕士研究生4名。

作者简介

许家喜，北京化工大学化学学院教授。1987年和1992年分别于北京大学化学系获理学士和理学博士学位。1992-1994在北京医科大学（现北京大学医学部）药学院做博士后研究。1994-2007年任北京大学化学与分子工程学院副教授和教授。1995年8月至1996年2月，香港中文大学化学系访问副研究员，2000-2002年美国科罗拉多州立大学化学系和Vanderbilt大学医学院微生物和免疫学系博士后，2007年起任北京化工大学化学学院(前理学院)教授。主要从事有机化学研究，包括(1) 不对称催化合成，包括设计合成新型手性配体和手性催化剂，开发新的不对称催化反应；(2) 手性药物合成及其中间体的合成；手性天然和非天然化合物的合成；(3)β-内酰胺类化合物合成的立体化学研究；(4) 生物活性的氨基酸和肽类化合物的合成。发表学术论文530余篇，其中SCI收录论文450余篇，论文SCI他引9500余次。参编著作3部，合译著作1部。获得国家发明专利15项。

研究工作实验部分由第一作者博士生孟庆春（左）完成，理论计算部分由第二作者博士生王成琢（右）完成。

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱