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为什么全基因组关联研究已经发现大量复杂疾病风险位点，真正能够解释疾病机制、并有望成为治疗靶点的基因却依然难找？问题可能不在于关联信号太少，而在于这些信号中的许多仍停留在遗传网络外围，尚未指向直接推动疾病的“核心执行者”。
2026年8月11日，芝加哥大学刘轩尧教授、Marcelo A. Nóbrega教授和哥伦比亚大学刘中华教授等团队合作在Cell上发表了文章Trans-regulatory gene mapping prioritizes disease drivers in asthma。论文正式刊期为2026年8月20日，刊载于Cell第189卷第17期，并被选为当期封面文章。
该研究提出DANDELION（蒲公英）方法。DANDELION遵循全基因（omnigenic）模型的核心逻辑：绝大多数疾病关联位点位于调控网络的外围，通过反式（trans）调控作用于少数核心基因，再由核心基因更直接地驱动疾病。方法将疾病相关组织中的反式调控信号，与全外显子组测序得到的基因负荷（burden）证据，通过一套强有力的中介分析框架整合起来，优先识别在调控路径上更接近疾病终点的“疾病近端基因”（disease-proximal genes，DPGs），也即核心基因（core genes）。这里的“近端”并非指染色体位置更近，而是指它们在从遗传信号到疾病表型的机制链条上更靠近疾病一端。团队随后把这一方法应用于哮喘，并通过CRISPR筛选、生化实验与动物模型逐层验证，最终将SLC27A3、SCD与蛋白质棕榈酰化连成一条通路，揭示了一条此前在哮喘中缺乏系统研究的潜在发病机制。
真正难的，不是再增加一张更长的基因名单，而是沿着调控网络找到真正靠近疾病机制的基因。
过去二十年，GWAS为哮喘等复杂疾病绘制了越来越密集的风险图谱，却往往难以直接回答“哪个基因真正推动疾病”。全基因（omnigenic）模型提出，复杂疾病可能受到大量关联基因的间接影响，而真正进入核心生物学通路的，往往只是较小的一组关键核心基因。由于长期承受自然选择压力，这些核心基因自身的常见变异效应常被压低，容易在全基因组关联信号中“隐身”，也很难通过顺式（cis）调控信号直接定位。与此同时，大量外围的关联信号很可能是通过反式（trans）调控作用于核心基因，再由核心基因更直接地导致疾病。DANDELION正是把核心基因刻画为这条通路上的“中介”：它位于大量疾病关联基因与疾病表型之间，承接远端遗传效应并向下游传递。在统计上，方法用中介分析整合两类证据——疾病相关组织中的反式调控信号，以及全外显子组测序得到的基因负荷证据——据此对候选核心基因进行优先排序。需要强调的是，在复杂生物系统中，统计中介分析本身难以直接断定因果；DANDELION更像一套“导航系统”，用来判断哪些基因更可能是核心、最值得投入实验验证。
为检验这套“导航”是否可靠，研究团队先把DANDELION用于27种生物学基础较为清楚的血液性状。结果显示，DANDELION识别的核心基因与仅凭全基因组关联或顺式（cis）调控优先排序得到的基因明显不同，却在已知的孟德尔血液病基因中呈现出显著更强的富集——这从侧面表明，DANDELION更能锁定真正的核心致病基因。随后，团队基于UK Biobank中61,807例哮喘病例与313,658名对照的全外显子组负荷分析，并整合独立的反式调控数据，将方法应用于哮喘，共识别出21个哮喘核心基因，其中九成以上是过去从未被报道的新基因。结合人肺单细胞图谱，这些核心基因精准指向上皮细胞——尤其是Ⅱ型肺泡上皮细胞——以及免疫相关细胞，提示它们是影响哮喘的主要细胞类型。
在实验验证端，研究团队围绕两类哮喘关键表型开展CRISPR筛选：一类考察气道上皮屏障的形成与稳定，另一类考察Th2细胞产生IL-13（典型的Ⅱ型炎症细胞因子）的能力。结果显示，多数核心基因在这些实验中产生了明确的哮喘相关细胞表型，命中比例远高于由高质量GWAS经顺式（cis）调控精细定位的基因、疾病远端基因以及对照基因——说明DANDELION筛出的确实是一批功能上更“核心”的基因。
其中，核心基因SLC27A3与SCD呈现出方向相反的效应：敲低SLC27A3能够增强上皮屏障、并降低Th2细胞的IL-13分泌，表现出保护性方向；而敲低SCD则表现出更强的哮喘样表型。耐人寻味的是，这两个基因编码的蛋白位于同一条脂质代谢轴上，共同调节可供蛋白质棕榈酰化使用的底物——棕榈酰辅酶A（palmitoyl-CoA）。
蛋白质棕榈酰化，可以理解为给蛋白质贴上一枚可逆的“脂质标签”，从而改变其在细胞内的定位、稳定性与信号传递。进一步的生化实验发现，SLC27A3缺失会改变细胞对长链脂肪酸的摄取与储存，降低整体的蛋白质棕榈酰化水平，并特异性地减少STAT3的棕榈酰化、转而促进其磷酸化——而磷酸化正是STAT3被激活、进而驱动气道炎症的关键一步。这一方向在动物模型中得到进一步印证：Slc27a3敲除小鼠在过敏原诱导后，气道炎症减轻、上皮增厚、黏液分泌与胶原沉积均明显减少；相反，敲除SCD的小鼠同源基因Scd1则加重气道炎症。来自重症哮喘患者支气管样本的数据也显示SLC27A3表达显著升高。两个方向相反的基因共同指向同一条通路，使“蛋白质棕榈酰化参与哮喘发病”不再只是单个候选基因带来的偶然线索，而成为一条由多层证据支撑的机制。
这项工作的价值，不只是找到疾病核心基因，而是建立了一条从统计信号走向可验证疾病机制的路径。
在方法学层面，DANDELION把复杂疾病研究的重心，从“哪个位点与疾病相关”推进到“哪个基因承接了远端遗传效应、并更直接地进入疾病通路”。在生物学层面，研究首次将蛋白质棕榈酰化引入哮喘机制研究，并提出SLC27A3、SCD及其所在的脂质代谢轴，可能成为新的干预入口。
值得强调的是，无论全基因模型是否是复杂疾病背后的最终答案，沿反式调控网络找到调控路径上更接近疾病终点的“核心”基因，都有望揭示更本质的疾病生物学。CRISPR筛选与动物表型验证进一步确认了这些核心基因在疾病中的作用，也建立起一条从统计信号通往可验证机制、乃至潜在干预的完整路径。
图1 研究总体框架：DANDELION通过反式调控信号与中介分析识别核心致病基因，再经CRISPR筛选、生化实验与动物模型逐层验证，最终指向蛋白质棕榈酰化与哮喘发病。图源：Salamone et al., Cell (2026)。
刘轩尧教授，Marcelo A. Nóbrega教授，以及刘中华教授为该论文共同资深作者。Isabella M. Salamone博士（主要负责实验部分）和田培馨博士（主要负责计算部分）为共同第一作者。该研究获得林和宁教授团队的宝贵意见和生化实验验证支持。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.034
制版人： 十一
参考文献
1. Salamone, I. M., Tian, P., Qi, Z., et al. Trans-regulatory gene mapping prioritizes disease drivers in asthma.Cell189 (2026).
2. Boyle, E. A., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic.Cell169, 1177-1186 (2017).
3. Liu, X., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. Trans effects on gene expression can drive omnigenic inheritance.Cell177, 1022-1034.e6 (2019).
4. Backman, J. D. et al. Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants.Nature599, 628-634 (2021).
5. Liu, Z., Shen, J., Barfield, R., et al. Large-Scale Hypothesis Testing for Causal Mediation Effects with Applications in Genome-wide Epigenetic Studies.Journal of the American Statistical Association117, 67-81 (2022).
6. Võsa, U. et al. Large-scale cis- and trans-eQTL analyses identify thousands of genetic loci and polygenic scores that regulate blood gene expression.Nature Genetics53, 1300-1310 (2021).
7. Minikel, E. V., Painter, J. L., Dong, C. C. & Nelson, M. R. Refining the impact of genetic evidence on clinical success.Nature629, 624-629 (2024).
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