Cell重磅：不致幻抗肠癌新思路！复旦陈剑峰等揭示外周 5-HT₂A 受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫

为什么部分晚期肠癌患者免疫治疗效果极差？致幻药物 LSD 曾用于缓解癌症焦虑，它能否直接抑制肿瘤？

上海多所高校与中科院联合团队针对这两大疑问展开研究，筛选出一款血脑屏障穿透性极低，无脑部药物蓄积，不会诱发致幻反应的新型化合物，打通肠道神经与杀伤型 T 细胞的免疫通路，为难治型肠癌开辟全新治疗思路。

2026年8月4日，复旦大学基础医学院陈剑峰团队（联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、上海长海医院等单位）在《Cell》上发表研究“Targeting Peripheral 5‑HT2AR Enhances Antitumor Immunity in Colorectal Cancer（靶向外周5-HT2AR增强结直肠癌抗肿瘤免疫）”，首次揭示了外周5-HT₂A受体在结直肠癌抗肿瘤免疫中的关键作用。

研究证实外周 5-HT₂A 受体激活可强化肠癌抗肿瘤免疫，先发现 LSD 通过该受体提升 CD8⁺T 细胞杀伤能力、抑制肠癌进展，再研发无法穿透血脑屏障的选择性激动剂 IHCH-8110，其激活肠胶质细胞表面 5-HT₂A 受体，分泌 CXCL10 与 IL-18 招募并活化肿瘤杀伤 CD8⁺T 细胞，可将 “免疫冷型” 肠癌转为免疫敏感状态，与 PD-1 抑制剂联用能抑制原发瘤及肝转移，为无致幻副作用的肠癌免疫联合疗法提供新靶点与候选药物。

LSD 通过 5-HT₂A 受体抑制结直肠癌

团队利用MC38原位肠癌小鼠模型验证LSD抗肿瘤作用。

结果显示，LSD持续给药可显著缩小肿瘤体积与重量；流式结果显示 LSD 仅提升肿瘤内 CD8⁺T 细胞数量与杀伤功能（IFN-γ、TNF-α、GZMB 阳性细胞增多），其余免疫细胞无明显变化。使用 5-HT₂A 受体特异性拮抗剂 MDL 干预后，LSD 的抑瘤、增敏 CD8⁺T 细胞效果完全消失，证实 LSD 抑瘤效应完全依赖5-HT₂A 受体通路。体外实验排除 LSD 直接杀伤肿瘤细胞的可能，明确其作用机制为调控机体抗肿瘤免疫。

因此，LSD通过5-HT₂A受体增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫，但中枢致幻副作用限制应用。

如何保留疗效、消除致幻副作用？

团队设计合成外周限制性 5-HT₂A 激动剂 IHCH-8110。

受体结合实验显示，其对 5-HT₂A 受体亲和力最高，同时拮抗 5-HT₂B 受体规避心脏瓣膜损伤风险；药代实验证实药物主要留存血浆，脑组织药物浓度极低，连续给药无脑部蓄积。动物行为学检测中，IHCH-8110 在最高实验剂量 10mg/kg 下，小鼠无致幻、运动异常等中枢不良反应，证明无中枢神经副作用。安全性评估显示，药物不影响小鼠进食、肠道蠕动、血小板功能与肠道干细胞稳态，无明显脏器毒性；体外筛选无显著 CYP450、hERG 抑制风险，代谢稳定性良好，具备临床转化的安全基础，解决 LSD 中枢毒性的核心缺陷。

因此，IHCH-8110这一外周限制性5-HT₂A激动剂，无中枢致幻副作用、无心血管风险，安全性良好。

解读：该结果解决了致幻剂抗癌的最大障碍——中枢副作用。LSD的抗癌潜力已被观察到，但致幻副作用不可接受。IHCH-8110作为外周限制性激动剂，无法穿透血脑屏障，同时规避了5-HT₂B相关的心血管风险，实现了疗效-安全性的解耦。

IHCH-8110如何激活抗肿瘤免疫？

细胞定位实验证实，肠胶质细胞（EGC）高表达 5-HT₂A 受体，EGC 特异性敲除该受体后，IHCH-8110 完全丧失抑瘤能力；药物刺激 EGC 分泌 CXCL10、IL-18，前者介导 CD8⁺T 细胞向肿瘤趋化，后者提升 CD8⁺T 细胞细胞毒作用，两种细胞因子缺失均会抵消药效。在免疫冷型 AKP 肠癌、伴肝转移 AKPS 模型中，IHCH-8110 单药可重塑肿瘤微环境，与抗 PD-1 联用大幅缩小肿瘤、降低肝转移负荷；人肠癌样本、患者原代肠胶质细胞实验验证该通路在人体同样成立，CXCL10、IL-18 高表达肠癌患者总生存期更长。

因此，IHCH-8110通过肠胶质细胞5-HT₂A→CXCL10/IL-18→CD8⁺T细胞轴，与PD-1协同抑制原发瘤及肝转移。

全文总结

本研究围绕外周 5-HT₂A 受体在结直肠癌免疫调控中的功能开展系列体内外实验。

首先确认 LSD 依靠5-HT₂A 受体增强 CD8⁺T 细胞介导的抗肿瘤免疫，但中枢致幻副作用限制应用；据此研发外周选择性激动剂 IHCH-8110，该药物无法穿透血脑屏障、无神经毒性与心血管风险。机制层面明确肠胶质细胞是药物核心靶细胞，激活受体后释放 CXCL10、IL-18 双重调控 CD8⁺T 细胞的募集与杀伤功能。动物模型证实该化合物对免疫热、免疫冷两类肠癌均有抑瘤效果，与 PD-1 免疫检查点抑制剂存在显著协同作用，还能抑制肠癌肝转移；人体组织与原代细胞实验验证通路保守性，为临床难治型结直肠癌提供全新免疫治疗靶点与候选小分子药物。

小编寄语：

生活里不少肠癌患者做完免疫治疗收效甚微，只能等待副作用更大的二线方案，这项研究恰好瞄准这一临床痛点。

科研团队没有直接使用存在严重精神副作用的 LSD，而是改造出仅作用于肠道、不影响大脑的安全小分子，依靠人体自身肠道细胞激活杀伤肿瘤的免疫细胞。未来这款候选药物若完成临床转化，大量难治型肠癌患者有望通过口服 / 注射小分子搭配现有免疫药，获得更温和、有效的治疗选择，也为其他消化道肿瘤的神经免疫靶向治疗提供全新参考思路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028

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