Hepatology (IF=18)｜CKM分期能否预测MASLD肝纤维化？12,097例国际队列发现：CKM 2期已提示肝硬度进展，3–4期肝脏事件风险近2倍！

2026年8月1日，温州医科大学附属第一医院郑明华团队与香港中文大学Vincent Wai-Sun Wong团队，联合韩国延世大学、英国伦敦大学学院、美国弗吉尼亚联邦大学、上海交通大学、日本横滨市立大学等多国研究机构，在肝病领域权威期刊Hepatology （中科院1区，IF=18.0）在线发表题为“Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome and the Risk of Liver Fibrosis Progression and Liver-Related Events in MASLD”的研究论文。郑明华与Vincent Wai-Sun Wong为共同通讯作者。Hepatology为中科院医学大类1区、胃肠肝病学小类1区期刊，2025年度Journal Impact Factor为18.0。

该研究依托国际多中心VCTE-Prognosis队列，对12,097例代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者进行分析，系统评估心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）分期与肝纤维化严重程度、肝硬度进展及长期肝脏相关事件之间的关系。研究发现，随着CKM分期升高，MASLD患者晚期肝纤维化患病率持续增加；值得关注的是，肝硬度进展风险从CKM 2期即已明显升高，而CKM 3–4期患者长期肝脏相关事件风险接近CKM 0–1期的2倍。研究进一步提出，将肝纤维化评估纳入CKM风险框架，可能有助于实现心血管、肾脏、代谢与肝脏疾病的一体化风险分层。

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【摘 要】

背景：心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征是一种整合心血管、肾脏及代谢功能障碍的新型疾病框架，但目前对于CKM综合征在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者中的特征仍缺乏充分认识。

目的：本研究旨在探讨MASLD患者CKM分期与肝纤维化严重程度、肝纤维化进展以及肝脏相关事件（liver-related events，LREs）风险之间的关系。

研究设计：研究纳入VCTE-Prognosis队列中的MASLD患者，并按照CKM分期进行分层。研究结局包括晚期肝纤维化患病率［肝硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）≥10 kPa］、肝硬度进展（LSM增加≥20%，同时Baveno风险类别上移）以及新发LREs。研究采用多变量Logistic回归和Cox比例风险模型分析CKM分期与上述结局之间的关联。

结果：在12,097例MASLD患者中，基线晚期肝纤维化患病率随CKM分期升高而增加，CKM 0–1期、2期和3–4期分别为9.6%、18.0%和31.6%。与CKM 0–1期相比，CKM 2期（校正OR=1.663，95%CI：1.444–1.915）和CKM 3–4期（校正OR=2.575，95%CI：2.109–3.144）均与晚期肝纤维化独立相关。

在中位4.5年的随访期间，716例患者（6.1%）出现肝硬度进展，352例患者（1.7%）发生LRE。与CKM 0–1期相比，CKM 2期患者肝硬度进展风险升高（校正HR=1.321，95%CI：1.050–1.662；P=0.018），CKM 3–4期患者风险进一步升高（校正HR=1.767，95%CI：1.339–2.330；P<0.001）。相比之下，仅CKM 3–4期与LRE风险显著升高相关（校正HR=1.975，95%CI：1.245–3.133；P=0.004）。

结论：CKM分期与MASLD患者肝纤维化的严重程度及进展独立相关。CKM 2期已经与肝硬度进展风险显著升高相关，但尚未表现出额外的LRE风险；CKM 3–4期患者则具有最高的肝脏相关结局风险。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，影响超过三分之一的成年人。随着全球肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）和高血压患病率不断增加，MASLD的疾病负担也持续上升。越来越多的证据表明，MASLD并不只是局限于肝脏的疾病，而是全身代谢功能障碍的重要表现，并显著影响心血管和肾脏疾病的发生、发展及相关死亡风险。

这一认识推动了代谢疾病从单病种管理向多学科整合管理模式转变。在此背景下，心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征框架被提出。CKM框架强调心血管、肾脏和代谢疾病之间存在共同的病理生理基础，包括胰岛素抵抗、内皮功能障碍以及慢性低度炎症等，并通过CKM 0～4期的分期体系进行风险分层，从而指导更早、更协调的干预。与过去不同疾病分别管理的模式相比，这种策略更加强调对高心代谢风险患者进行整体性管理。

然而，现有CKM综合征框架并未正式纳入MASLD。考虑到肝脏在全身代谢调控以及心代谢疾病中的重要作用，这一缺失值得关注。

MASLD能够改变肝脏脂质和葡萄糖稳态，促进动脉粥样硬化性血脂异常、胰岛素抵抗、T2D、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）及慢性低度炎症。与此同时，肝脏来源的炎症介质和脂毒性代谢产物还可以进一步加重心代谢损伤，由此形成多器官功能障碍相互促进的恶性循环。

尽管MASLD具有明显的系统性影响，它在临床实践中仍主要被视为肝病领域的问题，在心血管和肾脏疾病管理中经常未得到充分重视。这种脱节在很大程度上反映了人们对肝脏整体代谢调节作用，以及肝脏与其他CKM组成部分之间复杂双向关系认识不足。

事实上，MASLD与CKM相关疾病共享多条关键病理生理通路，既可以是全身代谢功能障碍的结果，也可能进一步推动代谢异常进展。当MASLD进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）时，全身和肝脏胰岛素抵抗以及慢性低度炎症进一步加剧，从而加速心血管疾病和肾脏并发症发生。

然而，MASLD对心代谢风险的影响往往缓慢且隐匿，常规风险分层方法不容易及时识别。MASLD这种“静默”的肝病进展可能造成CKM模型对患者总体疾病负担的低估。因此，MASLD可能是CKM疾病连续谱中的一个关键危险因素，但其严重程度、疾病进展及长期预后与CKM分期之间究竟存在怎样的关系，目前仍缺乏充分证据。

基于此，本项国际多中心队列研究围绕三个核心问题展开：评估CKM分期与肝纤维化严重程度之间的关系；利用连续振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）检测，分析CKM分期与肝硬度进展或消退之间的关系；进一步比较不同CKM分期MASLD患者长期肝脏相关事件的发生风险。

02

重要发现及亮点

研究共纳入12,097例MASLD患者，不同CKM分期的肝脏状态存在明显差异

研究最终纳入12,097例接受连续VCTE评估的成年MASLD患者。其中，3,753例（31.0%）处于CKM 0–1期，7,026例（58.1%）处于CKM 2期，1,318例（10.9%）处于CKM 3–4期。

随着CKM分期升高，患者年龄、体重指数（BMI）以及男性比例均显著增加，组间差异均具有统计学意义（P<0.001）。

更重要的是，肝脏相关指标也呈现出随CKM分期升高而持续恶化的趋势。平均LSM从CKM 0–1期的6.4±4.6 kPa升高至CKM 3–4期的10.3±9.1 kPa；受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）则从296.0±37.3 dB/m升高至304.7±43.7 dB/m。同时，血小板计数和白蛋白水平逐渐下降，而AST、ALT以及γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平随CKM分期升高而逐步增加，差异均具有统计学意义（P<0.001）。

图1：研究参与者筛选流程图。CKM：心血管-肾脏-代谢综合征；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病；VCTE：振动控制瞬时弹性成像。

晚期肝纤维化患病率随CKM分期升高而显著增加

在纳入的12,097例MASLD患者中，按照LSM≥10 kPa定义晚期肝纤维化，共有2,042例患者符合这一标准。晚期肝纤维化患病率表现出明显的CKM分期梯度：CKM 0–1期为9.6%，CKM 2期升至18.0%，CKM 3–4期进一步升至31.6%，组间差异具有统计学意义（P<0.001）。

进一步校正潜在混杂因素后，与CKM 0–1期相比，CKM 2期患者存在晚期肝纤维化的优势比增加至1.663倍（校正OR=1.663，95%CI：1.444–1.915，P<0.001）；CKM 3–4期则升至2.575倍（校正OR=2.575，95%CI：2.109–3.144，P<0.001）。这表明CKM分期与晚期肝纤维化之间的关联并不能完全由年龄、肥胖等常见危险因素解释。

研究还在2,358例具有肝组织学资料的MASLD患者中进行了验证。结果同样显示，组织学晚期肝纤维化（F3–F4期）的比例随CKM分期升高：CKM 0–1期为22.8%，CKM 2期为32.4%，CKM 3–4期达到55.3%（P<0.001）。

校正混杂因素后，CKM 2期（校正OR=1.343，95%CI：1.027–1.757，P=0.031）和CKM 3–4期（校正OR=1.673，95%CI：1.165–2.402，P=0.005）仍分别与组织学严重肝纤维化风险升高独立相关。

图2：按照CKM分期比较MASLD患者经振动控制瞬时弹性成像（VCTE）或肝组织学评估的晚期肝纤维化患病率。（A）VCTE评估的晚期肝纤维化，整体样本量N=12,097；图中进一步区分LSM 10～15 kPa和LSM≥15 kPa。（B）肝活检评估的晚期肝纤维化，整体样本量N=2,358，并分别显示F3和F4期纤维化。CKM：心血管-肾脏-代谢综合征；VCTE：振动控制瞬时弹性成像。

肝硬度进展风险从CKM 2期开始明显升高

连续VCTE评估的中位随访时间为2.7年（四分位距：1.4～4.3年）。正文报告，716例患者（6.1%）发生肝硬度进展。

肝硬度进展的发生率随CKM分期明显升高：CKM 0–1期为1.22/100人年，CKM 2期为1.91/100人年，而CKM 3–4期进一步升高至3.52/100人年。

在校正潜在混杂因素后，与CKM 0–1期相比，CKM 2期患者肝硬度进展风险增加（校正HR=1.314，95%CI：1.073–1.610，P=0.008），CKM 3–4期风险进一步升高（校正HR=1.767，95%CI：1.339–2.330，P<0.001）。因此，肝纤维化相关进展信号并非只有到了存在明显心血管疾病的晚期CKM阶段才出现，而是在CKM 2期已经能够观察到。

相比之下，在基线LSM≥10 kPa的2,042例MASLD患者中，肝硬度消退比例在CKM 0–1期、CKM 2期和CKM 3–4期分别为52.2%、55.3%和50.1%，三组之间均无显著差异（P>0.05）。

Kaplan–Meier分析进一步显示，CKM 2期及CKM 3–4期患者肝硬度进展的累积发生率显著高于CKM 0–1期患者（log-rank P<0.001）。

CKM 3–4期患者长期肝脏相关事件风险显著升高

正文Results报告，在随访期间共发生208例（1.7%）肝脏相关事件（LREs），随访时间为4.5年（四分位距：2.5～6.8年）。

最常见的LRE为新发肝细胞癌，共94例，占全部LRE的45.2%；其次为腹水56例，占26.9%；静脉曲张出血37例，占17.8%。

不同CKM分期间的长期LRE发生率存在明显梯度：CKM 0–1期为0.22/100人年，CKM 2期为0.29/100人年，而CKM 3–4期升高至1.01/100人年。

在多变量Cox回归分析中，与CKM 0–1期相比，只有CKM 3–4期与长期LRE风险显著升高相关（校正HR=1.975，95%CI：1.245–3.133，P=0.004）；CKM 2期则未达到统计学显著性（校正HR=1.135，95%CI：0.770–1.672，P=0.523）。

Kaplan–Meier分析同样显示，随着CKM分期升高，肝硬度进展及LRE的累积发生率均显著增加（log-rank P<0.001）。

图3：MASLD患者按照CKM分期分层后的累积事件发生率。（A）肝硬度进展累积发生率；（B）长期肝脏相关事件（LREs）累积发生率。两项Kaplan–Meier分析的组间差异均为log-rank P<0.001。图A基线风险集人数分别为CKM 0–1期3,705例、CKM 2期6,862例和CKM 3–4期1,232例；图B分别为3,753例、7,026例和1,318例。CKM：心血管-肾脏-代谢综合征；LRE：肝脏相关事件。

多项敏感性分析进一步验证主要结论

为检验研究结果的稳健性，作者进行了多项敏感性及亚组分析。

首先，将分析限制于至少随访1年、且两次VCTE检测间隔至少12个月的患者后，CKM分期升高仍与肝硬度进展显著相关。CKM 2期的校正HR为1.350（95%CI：1.086–1.678，P=0.007），CKM 3–4期为1.809（95%CI：1.347–2.428，P<0.001）。对于长期LRE，仅CKM 3–4期仍与风险显著升高相关（HR=1.898，95%CI：1.170–3.078，P=0.009）。

其次，在基线没有晚期肝纤维化、即LSM<10 kPa的患者中，CKM 2期和CKM 3–4期仍分别与肝硬度进展风险显著升高相关，HR分别为1.369（95%CI：1.064–1.761，P=0.015）和1.846（95%CI：1.287–2.646，P<0.001）。对于长期LRE，Kaplan–Meier分析显示不同CKM分期之间存在显著差异，但在校正后的Cox模型中未达到统计学显著性，作者认为可能与LRE事件数量有限有关。

第三，在将非肝脏相关死亡作为竞争风险进行校正后，高CKM分期与肝硬度进展之间的关系仍然存在。CKM 2期的亚分布风险比（SHR）为1.336（95%CI：1.092–1.635，P=0.005），CKM 3–4期为1.826（95%CI：1.365–2.442，P<0.001）。而对于长期LRE，仍只有CKM 3–4期表现出显著风险增加（SHR=1.923，95%CI：1.180–3.134，P=0.009）。

第四，当采用更加严格的LSM≥15 kPa标准定义晚期肝纤维化时，晚期纤维化总体患病率如预期有所下降，但CKM分期与肝硬度进展及LRE之间的关联仍与主要分析基本一致。

最后，为判断上述关联是否仅仅由T2D驱动，研究进一步校正糖尿病状态。结果显示，CKM 3–4期仍与肝硬度进展（HR=1.919，95%CI：1.433–2.569，P<0.001）和长期LRE（HR=2.088，95%CI：1.247–3.498，P=0.005）独立相关，提示CKM晚期与不良肝脏结局之间的关系并不能单纯用T2D共病解释。

【贡献】★★★★★

在MASLD患者中，随着CKM分期不断升高，晚期肝纤维化的患病率也随之增加。较高的CKM分期与肝硬度进展风险以及长期肝脏相关事件发生风险显著且独立相关。

这些结果进一步强调了心代谢疾病、肾脏疾病与肝脏疾病进展之间存在密切联系。因此，对于MASLD合并较高CKM分期的患者，肝纤维化的评估和动态监测应纳入常规临床管理。

目前正在发展的药物治疗策略，例如基于肠促胰素的治疗以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可能同时对肝脏以及心血管-肾脏相关结局产生有益影响，这进一步支持在这一患者群体中探索更加整合的多器官管理模式。

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