深度分析 | 小核酸药物递送技术的演进 ——从肝脏靶向到肝外递送

导读

小核酸药物的赛道分水岭正从“肝内验证”全面转向“肝外突破”。8月5日“医药深思考·小核酸赛道特辑”直播虽已结束，但我们已对直播中发布的《小核酸药物递送深度解析》报告进行了系统拆解与内容深化，形成本篇覆盖肝内递送（GalNAc/LNP）、肌肉靶向（AOC、肽偶联、脂质偶联）、CNS（鞘内给药、受体介导转运）、肾脏、肺、眼及肿瘤等全场景递送技术的深度文章。此外，您可通过右侧链接直播回放并获取完整版报告PDF。

小核酸药物曾经的寒冬不是科学失败，而是递送失败

小核酸最初让人兴奋，是因为它很像一门可以编程的药物， 理论上只要知道哪一段 RNA 出了问题，就可以设计序列去沉默或者绕开从而干预致病蛋白或生成缺少的蛋白。这很自然的成为了一个过于诱人的技术承诺。

早在2005 年Novartis 便与与 Alnylam 建立了研发联盟；2006 年，Merck 以约 11 亿美元收购 Sirna Therapeutics；2007 年，Roche 又用大额合作拿到 Alnylam 的 RNAi 技术平台授权。那几年大药企、平台公司和资本市场在同一时间看见了同一个未来：如果 RNAi 能被安全送进人体，它也许就不只是一项技术，而是一种可以反复复制的药物平台。后来随着时间的推移才发现，真正的困难并不是 RNAi 的分子机制，而是递送。

其实，关于小核酸递送的问题早在四十亿多年前就已出现了 [1] 。地球上的生命起源于原始的RNA和大分子混合物，这些混合物被脂质双层包裹着，一方面是为了让内部的化学反应能够顺利进行，一方面是不会受到外部RNA和大分子的干扰。进化出了人类后，递送的难题则变得更多，未经修饰的 siRNA 进入血液后，易被血清核酸酶降解，并经肾脏滤过清除；同时也可被肝、脾等处的清道夫受体摄取，因而很难在循环中停留足够久。除了一些能够进入细胞的单链硫代磷酸酯反义寡核苷酸（ASO）外，绝大多数基于RNA的疗法都由于携带太多电荷和/或体积太大而无法进入细胞，需要借助对应的递送载体。

小核酸药物发挥治疗疾病的作用要经过诸多步骤：首先要避免药物在血液或局部环境中被快速降解和清除，然后再到达目标组织并进入正确细胞，再经历大概数月从内体或溶酶体中释放出来。随后，它还要抵达真正发挥作用的胞内位置才能发挥作用。如何将小核酸药物递送到细胞并且不带来毒性是一个非常关键的技术问题，考虑这个技术问题要 优先于考虑小核酸序列在细胞中会发挥何种作用。这是曾经小核酸的寒冬告诉产业最重要的一 条经验。

2006 年，Merck 以约 11 亿美元收购 Sirna Therapeutics，像是在为 RNAi 的未来提前买票。但仅仅几年后，风向开始逆转。 2010 年，Novartis 与 Alnylam 为期五年的 RNAi 合作到期。Novartis 最终选择了 31 个靶点，但没有继续行使扩大合作的选项；Alnylam 随后裁员约 25%–30%。 同年，Roche 退出 RNAi 研发，关闭了德国、美国威斯康星州和新泽西州的相关研发活动。此前，Roche 在不到三年时间里已经投入超过 5 亿美元组建 RNAi 研发体系。 2014 年，Merck 又将当年高价收购的 Sirna 出售给 Alnylam。交易 upfront 对价约 1.75 亿美元，其中包括 2500 万美元现金和约 1.5 亿美元的 Alnylam 股票；相比 2006 年 11 亿美元的收购价，这是一笔大幅折价的资产回流。2015 年，Novartis 又将其整个 RNAi 研发资产组合出售给 Arrowhead。短短几年里，RNAi 从“可以沉默几乎任何基因”的明星技术，变成了大型药企纷纷收缩、出售甚至退出的研发领域。

小核酸药物的肝内递送

· LNP：从系统包装到组织分布的下一关

在小核酸递送的发展中，LNP 首先完成了一次关键验证。代表性药物是 Alnylam 的 Onpattro（patisiran）， 靶向 TTR mRNA（转甲状腺素蛋白信使 RNA）。它于 2018 年获 FDA 批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性相关的多发性神经病变，是全球首个获批的 RNAi 药物。后来 mRNA 疫苗的成功，也进一步证明LNP 可以作为支撑大规模生产和商业化的 RNA 递送平台。

单个LNP理论上可以递送上百个siRNA，不过LNP的尺寸导致其扩散系数和药代动力学不可避免地较差（直径为100 nm的LNP的分子量约为100兆道尔顿（megaDa），比所递送的约14 kDa siRNA药物大5000倍左右），并且由于肝细胞的Disse间隙结构，所以主要靶向肝脏。 这也是为什么系统给药后的 LNP 往往具有明显的肝脏分布倾向。 另一方面LNP的合成通常涉及添加四到五种不同比例的组分，而每种组分的毒性各不相同，导致给药后会带来输注反应、免疫激活和重复给药安全性等问题。所以尽管LNP解决了许多siRNA递送障碍，但其在正常肝脏或局部递送之外的应用也存在重大且不可避免的缺陷。

未来LNP 的发展正在通过改变脂质结构、表面电荷、PEG 脂质比例、可离子化脂质、蛋白冠和配体修饰，或者引入 SORT-LNP、靶向 LNP 和局部给药等策略，尝试把 LNP 从肝脏推向肺、脾、免疫细胞、肿瘤甚至 CNS。

· GalNAc：小核酸进入肝细胞的成熟入口

肝脏是小核酸递送最成熟的应用场景。一方面由于肝脏具有较高的血流灌注和清除功能，系统给药后药物比较容易暴露于肝脏；另一方面是因为肝细胞表面存在一个非常适合利用的受体——ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）。 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）正是利用了这一受体实现了小核酸药物的里程碑式的肝内递送。研究人员将多个GalNAc分子连接到siRNA或ASO上，使其能够与肝细胞表面的ASGPR结合，随后被肝细胞主动摄取。代表药物有inclisiran、vutrisiran和eplontersen等。

Novartis 的 inclisiran/Leqvio（英克司兰）主要用于降低 LDL-C[2]，治疗需要进一步降脂的高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病相关人群，最吸引人的地方在于初始给药后可以半年给药一次。这是因为药物进入肝细胞后可以借用细胞自身的 RNA 沉默机制，而且这个过程并非一次性完成。同一个 RISC-guide strand 复合体可以反复识别、切割多个 PCSK9 mRNA 分子[3]。因此，inclisiran 可以带来较长时间的降 PCSK9 效果 ，不过这不是所有小核酸药物的通用属性。在美国， inclisiran 官方列示价格约 3,587.73 美元/针[4]，在中国纳入医保后的公开价格约 2,790 元/针，维持期一年两针约 5,580 元/年 。

Givlaari、Oxlumo、Amvuttra和Leqvio等产品的陆续上市逐渐给小核酸药物的研发增加了信心。Amvuttra可以靶向TTR，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性；Leqvio靶向PCSK9，用于降低LDL-C。前者代表罕见病和蛋白沉积疾病，后者则将GalNAc-siRNA扩展到了患者规模更大的慢病市场。这些药物大多通过皮下注射、给药频率较低、药效持续时间较长，并且可以围绕不同肝脏靶点进行重复开发。

GalNAc的产业价值，也体现在多笔交易中。 2013年，Alnylam将PCSK9 RNAi项目授权给The Medicines Company，后者获得了inclisiran的全球开发和商业化权益。根据Alnylam披露，截至2022年底，该合作已产生8000万美元里程碑收入，未来仍可能获得最高1亿美元额外里程碑及10%至20%的销售 royalties。随后，Novartis于2019年宣布以97亿美元收购The Medicines Company，将inclisiran纳入自身心血管产品组合。2021年，Ionis与AstraZeneca围绕eplontersen达成合作。AstraZeneca支付2亿美元首付款，另有最高4.85亿美元开发和注册里程碑、最高29亿美元销售里程碑，以及区域相关的销售权益。

但是 Gal-Nac 并没有解决所有的问题， 它只是针对肝实质细胞的递送，对Kupffer细胞、肝星状细胞、肝内免疫细胞以及肝外组织的覆盖能力仍然有限。另一方面小核酸被ASGPR介导进入肝细胞后，仍可能被困在内体中，只有“逃出内体‘才能进入细胞质发挥作用，评估小核酸的内体逃逸也变成判断递送平台成败的核心指标。还有疾病的影响，靶蛋白的下降有时候不等于患者获益。药物还要经过靶点生物学、疾病机制、药效持续时间和临床终点等多重验证。

以Wainua为例，2026年7月9日公布的CARDIO-TTRansform研究显示，eplontersen虽然带来了大幅且持续的TTR下降，但整体研究未达到心血管死亡和复发性心血管事件这一主要终点。研究结果并不意味着GalNAc递送失败，而是说明药理学成功并不必然转化为临床结局改善。未来需要解决的是能否进一步提升内体逃逸，覆盖更多肝细胞亚群，并将递送范围拓展到肝外组织。

小核酸药物的肝外递送

肌肉是小核酸药物肝外递送最重要的试验场之一。其递送难点并非药物完全无法进入，而在于进入肌肉组织的药物剂量，远不足以支撑其在海量肌纤维中发挥疗效。

以杜氏肌营养不良（DMD）这个疾病为例，DMD患者因缺乏关键的抗肌萎缩蛋白（dystrophin），导致肌肉进行性退化。理论上小核酸药物能通过“外显子跳跃”修复部分蛋白表达， 但落在实际中，患者需要的不仅仅是外显子跳跃的信号，而是大量骨骼肌纤维里产生足够多、足够持久的抗肌萎缩蛋白。

Sarepta公司的eteplirsen作为第一代获批的 DMD 药物， 基于蛋白小幅增加获得了FDA加速批准，但后续数据令人沮丧：治疗180周后，患者平均抗肌萎缩蛋白水平仅为正常值的0.93%；另一项研究中，蛋白表达量仅从0.16%提升至0.44%。这种微乎其微的增幅，在临床终点上表现为6分钟步行距离与安慰剂无显著差异——这种临床结果让资本市场、药物公司以及患者群体都不再因为机制而兴奋。

这迫使行业重新审视肌肉递送的本质命题。我们需要的不是“有没有”信号，而是“够不够”强度：如何让药物穿透肌肉组织屏障？如何精准靶向病变肌纤维？如何从内核体中成功逃逸而不被降解？以及最终，如何确保这种高效递送能在长期重复给药中兼具安全性与工艺可行性？围绕这条严苛的因果链，目前行业已分化出几条清晰的技术路线。

· 路线一： AOC 抗体-寡核苷酸偶联物

AOC 的基本逻辑与 ADC 相似，用抗体或抗体片段识别细胞表面受体，再将 siRNA、ASO 或 PMO 等寡核苷酸载荷带入目标细胞。对于肌肉递送，TfR1（转铁蛋白受体1）是目前验证最充分的靶点之一。它在骨骼肌、心肌等组织表达，并具有天然的受体介导内吞能力，因此成为 AOC 进入肌肉细胞的重要“入口”。

这一路线已经从概念走向临床验证。2026 年 2 月，Novartis 以约 120 亿美元完成对 Avidity Biosciences 的收购，获得其肌肉靶向 AOC 平台以及包括 del-desiran、del-zota 在内的后期神经肌肉疾病管线。与此同时，Dyne 的 TfR1-Fab 平台也推进至监管申报阶段。

Avidity 的 del-zota 针对 DMD exon 44 skipping。在 EXPLORE44 Phase 1/2 研究中，del-zota 使 exon 44 skipping 达到约 40%，dystrophin 产生量达到正常水平的约 25%；同时，在约一年的持续治疗后，研究还观察到多项功能指标改善或疾病进展减缓。Dyne 的 z-rostudirsen（DYNE-251）则针对 DMD exon 51 skipping。DELIVER 研究中，20 mg/kg、每 4 周给药一次，6 个月后肌肉含量校正的 dystrophin 达到正常水平的 5.46%，并观察到多项功能指标改善；其中两项功能指标相较安慰剂达到名义统计学显著。 2026 年 5 月，Dyne 向 FDA 提交 BLA；7 月 FDA 接受申请并授予优先审评。

图：部分靶向TFR1靶点的抗体偶联小核酸药物，点此查看完整管线

但 AOC 并不意味着递送难题已经终结。抗体与受体结合后，药物还要经历内吞、内体逃逸和细胞内释放；抗体、连接子和寡核苷酸组合成一个复杂分子，也会带来 CMC、免疫原性、长期给药安全性和成本问题。判断一个 AOC 项目，不能只看它是否用了 TfR1，而要继续追问：药物是否真正进入肌肉细胞释放出足够有效成分，是否恢复了有意义的蛋白表达，以及最终是否带来可测量、可持续的功能获益。

· 路线二： 肽偶联递送

如果说 AOC 是用抗体给小核酸寻找细胞入口，那么肽偶联走的是更轻量化的路线。肽偶联大致可以分为两类：靶向肽负责“找到哪里”，细胞穿透肽（CPP）则更偏向“帮助药物进入细胞”。

靶向肽通过识别细胞表面受体，将小核酸带到目标组织。相比抗体，肽分子更小，化学合成和结构优化也更灵活，因此被认为是一种更轻量的靶向递送方式。产业界已经在尝试把这一思路用于肝外递送。2021 年，Ionis 与 Bicycle Therapeutics 达成合作，获得 TfR1 bicyclic peptide 用于寡核苷酸组织靶向递送的独家许可，Bicycle 获得 4500 万美元 upfront；双方希望利用 TfR1 这一入口，将寡核苷酸递送至骨骼肌、心肌乃至 CNS。

Alnylam 与 PeptiDream 的合作则采用了另一种思路：先利用肽发现平台寻找能够识别特定受体的配体，再将这些肽与 siRNA 偶联，从而建立针对肝外组织的递送系。目前这一方向的验证仍主要来自临床前研究。

CPP 的逻辑不同。它不一定负责把药物“导航”到某个特定组织，而是通过与细胞膜及相关内吞机制相互作用，提高寡核苷酸进入细胞的效率。PepGen 的 EDO 和 Entrada 的 EEV，都属于这一思路的代表。

Entrada 的 ENTR-601-44 提供了一个较新的临床信号。在 ELEVATE-44-201 Phase 1/2 研究中，Cohort 1 的患者接受 6 mg/kg、共三次给药后，dystrophin 较基线增加 2.36 个百分点，exon skipping 增加 2.31 个百分点；Time to Rise velocity 相较安慰剂也出现统计学显著改善。但这个结果更适合被理解为早期临床信号，而不是路线已经被验证。Cohort 1 只有 8 名接受治疗的患者，而且这些儿童患者的血浆暴露低于健康成人，Entrada 因此提高了后续队列的剂量，目前仍需更大样本和更长时间的数据确认。

PepGen 的 PGN-EDO51 则提供了一个更有价值的反面案例。在 CONNECT1 的 10 mg/kg 队列中，exon 51 skipped transcripts 达到 4.26%，但肌萎缩蛋白只有正常水平的 0.59%。尽管安全性总体良好，PepGen 最终还是在 2025 年停止了 PGN-EDO51 的 DMD 开发。公司给出的核心判断很明确：现有 dystrophin 水平不足以带来有意义的获益，而且继续提高剂量也难以进入足够有效的区间。

肽偶联并不是简单地提供了一个比抗体更小的“导航器”，而是在尝试用更小、更容易工程化的分子，重新解决小核酸肝外递送中的不同环节。

· 路线三： 脂质偶联技术

脂质偶联技术它介于 GalNAc 和 LNP 之间：不是把小核酸包进纳米颗粒，而是把胆固醇、脂肪酸等疏水脂质直接接到寡核苷酸上，通过增强与细胞膜、血清脂蛋白和组织环境的相互作用，提高体内暴露和细胞摄取。

脂质偶联的优势是结构相对简单，生产放大比 LNP 更容易，也可以和成熟的核酸化学修饰、连接子设计配合使用。在肌肉、心血管和部分局部给药场景中，它有一定肝外递送潜力。但它的短板同样清楚：组织特异性不如 GalNAc，递送效率通常也难以达到优化 LNP 的水平；它改善了“更容易被细胞摄取”，却没有根本解决“进入细胞后如何高效释放”。

评估小核酸肌肉领域递送不能简单归结为“谁有 AOC、 POC或者 CPP”。这些路线分别解决递送链条中的不同环节：AOC 更强调受体介导的精准进入，靶向肽试图用更轻量的配体提高组织定位，CPP/EEV/EDO 更偏向增强细胞摄取和胞内释放，脂质偶联追求结构简单和暴露提升，纳米载体则希望通过材料工程重塑组织分布。

CNS ：绕过 BBB，问题才刚开始

和其他药物类似，小核酸进入 CNS 的第一道门，是血脑屏障（BBB）。BBB 将血液与脑组织隔开，限制大量外源分子进入脑内，也因此成为系统给药的小核酸难以进入 CNS 的主要障碍。目前，CNS 小核酸递送有两条临床上最清晰的路径：绕开 BBB，直接把药物送入脑脊液；或者利用 BBB 的天然转运系统，从血液侧尝试进入脑内。除此之外，还有一个贯穿 CNS ASO 开发的“增强项”：化学修饰和长效化设计。它不是主要用来跨越 BBB，而是通过改变 ASO 的稳定性、组织暴露和药效持续时间，提高进入 CNS 后的有效利用率，从而减少给药频率。

· 路线一： 鞘内给药

这是目前 CNS ASO 最成熟、临床验证最充分的路径。它不要求药物从血液穿过 BBB，而是通过腰椎穿刺将 ASO 直接送入脑脊液（CSF）。药物进入 CSF 后，再向脊髓和脑组织分布，并通过组织扩散和细胞摄取产生药效。Spinraza 的 FDA 标签也证实，鞘内给药后 nusinersen 可从 CSF 分布至 CNS 靶组织。

这条路线已经走到了商业化。Spinraza（nusinersen）通过调节 SMN2 外显子 7 剪接治疗SMA；Qalsody（tofersen）则通过结合并降低SOD1 mRNA，治疗 SOD1 突变相关 ALS。两者都采用鞘内给药，并已获得监管批准。中国也已经出现了同类产品。Biogen 的托夫生注射液（tofersen，Qalsody）于 2024 年 9 月在中国获附条件批准，用于携带 SOD1 基因突变的成人 ALS 患者；给药方案为三次负荷剂量后每 28 天维持一次。

鞘内给药绕开了 BBB，却没有绕开 CNS 内部的递送障碍。药物还需要从 CSF 向组织分布、进入细胞并释放出足够的有效 ASO；不同脑区和不同细胞类型的暴露也并不均一。通常，靠近 CSF 接触面的组织更容易获得药物暴露，而更深部的脑实质则可能面临更大的分布限制。

因此，鞘内递送下一步的竞争，不再只是“能不能进脑”，而是进入 CNS 后能覆盖多少组织、维持多久以及能否降低给药负担。Biogen 与 Ionis 的 salanersen（BIIB115/ION306）就是沿着这条路径继续优化。它没有重新寻找 BBB 穿越机制，而是基于已经验证的鞘内给药路径，通过更高效、长效的 ASO 设计，目标实现一年一次给药。2026 年，salanersen 已进入 Phase 3 开发，并获得 FDA Breakthrough Therapy Designation[5]。

Stoke 与 Biogen 的 zorevunersen 也是鞘内 ASO，但它展示了 CNS 小核酸另一种值得关注的价值：不一定要补一个新的基因，也可以直接调节 RNA 剪接，释放患者原有的正常基因拷贝。在 Dravet 综合征中，zorevunersen[6]靶向 SCN1A pre-mRNA 的 poison exon 20N，阻止这一外显子进入成熟转录本，从而减少无功能 RNA，增加完整的 SCN1A mRNA，并提高 NaV1.1 蛋白表达。 该药目前已进入全球 Phase 3 EMPEROR 研究。Ionis 的 ulefnersen（ION363，原称 jacifusen）则面向 FUS-ALS，通过鞘内给药降低致病性 FUS 蛋白的产生。目前其 FUSION 研究已经采用 Phase 1–3 的连续开发设计。

但鞘内给药也有弊端，当适应症从这些罕见病扩展到阿尔茨海默病、帕金森病等更大人群、需要长期治疗的慢性疾病时，问题就会发生变化：**腰穿本身成为治疗成本的一部分。这对于需要长期给药的患者来说会带来很大的影响，百分之10 左右的患者腰穿会有不良反应，诸如偏头痛等。

从这个角度看，CNS 小核酸递送其实存在两个不同层次的问题：第一层是药物能不能进入 CNS？第二层是进入 CNS 之后，能不能以足够低的给药负担，持续覆盖足够多的目标细胞并产生临床获益？下一代 CNS 递送技术真正要解决的，是第二个问题。

· 路线二： 受体介导的 BBB 转运

这条路线更接近“从血液给药进入脑内”的方向。BBB 并不是一堵完全封死的墙，它会主动转运葡萄糖、氨基酸、铁相关蛋白等必需物质。受体介导转运的思路，就是把 ASO、siRNA 或其他药物接到能被 BBB 受体识别的载体上，让脑血管内皮细胞把复合物吞入，再把它带到脑侧。

TfR1（转铁蛋白受体 ） 是这一方向最常见的入口之一。它主要参与铁转运，在 BBB 内皮细胞上表达，并具备天然内吞和跨细胞转运能力。

Denali公司的OTV平台便是典型代表，通过工程化改造TfR1结合模块，将ASO连接至转运载体，旨在静脉给药后实现跨BBB入脑，并在多个中枢神经系统（CNS）区域获得更均匀的分布。诺华与Arrowhead就ARO-SNCA达成的交易，则体现了对这一路径的实质性押注。ARO-SNCA是一款靶向α-突触核蛋白（α-synuclein）的siRNA项目，用于帕金森病及其他突触核蛋白病，该项目尚未进入人体临床试验阶段，仍属于临床前项目。该项目采用Arrowhead的TRiM平台，设计目标是经由皮下给药实现CNS递送。通过此次合作，Arrowhead获得诺华支付的2亿美元首付款，并有资格获得最高20亿美元的开发、监管及销售里程碑付款，以及后续销售分成。

这笔交易真正值得关注的是大型药企愿意为一种潜在的、无需鞘内给药的 CNS RNAi 路径支付高额期权价值。如果这条路线能够被证明代表着 CNS 小核酸的给药方式的转变。但这条路线也存在一些开发难度，TfR1 不只在 BBB 上表达，也存在于外周组织和血液系统，药物可能在进入脑前就被外周组织“截流”。受体亲和力也不能简单越高越好。亲和力过高会导致药物被困在内皮细胞里，甚至干扰受体正常功能；亲和力过低存在递送不足的问题。

· 路线三： CNS siRNA 和新型配体平台

新型配体/偶联平台正从脂质修饰向受体靶向（尤其是TfR1）和模块化化学偶联演进， 早期探索主要依赖脂质偶联等方式改善 CNS 摄取；如今，受体靶向和可模块化的寡核苷酸偶联也开始进入临床。这些新型平台的需要证明的是：鞘内 ASO 已经证明“RNA 药物可以进入 CNS 并持续压低靶点”之后，RNAi 能否进一步做到更广泛的 CNS 分布、更持久的药效，以及更低的给药负担。

目前两个比较有代表性的临床项目，正在标定这一阶段的位置。Alnylam/Regeneron 的 mivelsiran（ALN-APP）靶向 APP，用于早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病。它采用 Alnylam 的 C16-siRNA 偶联技术，经鞘内给药。该项目是首个进入临床的 C16-siRNA CNS 项目，并给出明确靶点敲低：2023 的公布了Phase 1数据[7]，单次给药后，脑脊液中的 sAPPα 和 sAPPβ 均出现快速且持久的下降，高剂量下最大降幅分别达到 84% 和 90%。

Ractigen 的 RAG-17则走了另一条路线：将靶向 SOD1 的 siRNA 与 accessory oligonucleotide 偶联，通过 SCAD 平台改善 CNS 分布和细胞摄取。2026 年发表于 Nature Medicine 的 Phase 1 研究纳入 6 例 SOD1-ALS 患者，重复鞘内给药后，CSF SOD1 较基线分别下降 69% 和 56%，血浆 NfL 分别下降 62% 和 52%。

图：CNS 领域部分小核酸资产，点此查看完整管线

综合来看，CNS 小核酸之所以长期以 ASO 为主，不只是历史惯性，而是鞘内给药这条路已经把「药怎么进中枢」走通了。许多ASO 进入神经细胞后，可在核内调节剪接，或在胞质降解靶 RNA，路径相对直接。 siRNA 则不然。它的药效几乎完全押在细胞质里的 RISC：不仅要越过血脑/血脑脊液屏障进入 CNS，还要被足够多的目标细胞吞入，再完成从内体到胞质的释放。少了任何一环，分子即使到了脑脊液，也难以形成持续 RNAi。 CNS siRNA 的真正难题在于如何让足够多的 siRNA进入足够多的目标细胞，并在细胞质中稳定地把沉默维持下去。

小核酸肾脏递送：从“天然暴露”走向主动开发

肾脏是小核酸递送中一个容易被忽视的组织。曾经肾脏更多被视为小核酸的清除器官和安全性风险来源：部分寡核苷酸可经肾小球滤过，并在近端肾小管被重吸收，因此肾脏往往能够形成较高的药物暴露。与此同时，较高的肾脏暴露也可能带来肾毒性或蛋白尿等问题。但这种“天然进入肾脏”的现象，也提供了一个新的可能：能不能把原本的肾脏暴露，进一步变成可控的肾脏递送？

这并不是一个简单的问题。肾脏并非单一组织，而是由肾小球、肾小管、间质、血管以及多种细胞组成。不同肾脏疾病真正需要递送到的细胞也不同：ADPKD 主要涉及囊肿上皮细胞；Alport 综合征的核心病变位于肾小球滤过屏障，包括基底膜及相关细胞；肾纤维化则涉及肾小管、间质细胞和成纤维细胞等 [ 8 ] 。

目前，小核酸进入肾脏主要依赖几种天然机制的叠加：血流带来的组织暴露、肾小球滤过、近端肾小管重吸收，以及寡核苷酸自身的化学性质。部分寡核苷酸可通过近端肾小管的受体介导内吞进入细胞，其中 megalin 和 cubilin 是重要的多配体内吞受体，负责从滤液中回收多种蛋白和小分子。已有研究表明，这套内吞系统也可以参与部分寡核苷酸的肾小管摄取。

但这里需要区分一个关键概念：megalin/cubilin 更适合被理解为“天然摄取入口”，而不是已经成熟的肾脏靶向受体。这一区别很重要：利用天然重吸收机制，确实可以让小核酸进入近端肾小管；但如果目标疾病位于肾小球、间质或其他细胞，仅仅增加肾脏总暴露并不能解决问题。未来真正有价值的肾脏递送，需要进一步回答：药物进入的是哪一种细胞？进入多少？是否能够释放出足够的有效载荷？

化学修饰则是另一层增强手段。磷硫骨架、LNA 和 2′-位修饰可以改变寡核苷酸的核酸酶稳定性、蛋白结合、组织分布和细胞摄取，从而影响肾脏暴露和药效持续时间。它们并不是独立的“肾脏递送平台”，而是决定寡核苷酸进入体内后如何分布、如何进入细胞以及能作用多久的重要分子工程工具 [9] 。

2025 年 4 月，Novartis 宣布以 8 亿美元 upfront、外加最高 9 亿美元监管里程碑收购 Regulus Therapeutics；交易于 2025 年 6 月完成。Regulus 的核心资产正是 Farabursen（RGLS8429）。到 2026 年，Farabursen 已进入全球 Phase 3 开发。

Farabursen 是一种靶向 miR-17 的 anti-miR 寡核苷酸，用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。 它的特点 并不是依靠一个外加的靶向配体把药物“送进”肾脏，而是利用寡核苷酸自身的性质获得肾脏优先分布。进入肾脏后，Farabursen 抑制 miR-17，解除其对包括PKD1、PKD2 在内部分靶基因的抑制，增加 polycystin-1/2 表达，从而抑制囊肿生长。

这也是这笔交易对肾脏小核酸领域更有意义的地方：资本购买的并不是一个单独的“肾脏浓度”，而是一套已经进入临床验证的组合。

Lademirsen（RG-012）则提供了一个重要的反面案例。 Lademirsen 同样来自 Regulus，是一种靶向 miR-21 的 anti-miR 药物，曾用于 Alport 综合征。HERA Phase 2 研究纳入 43 名患者，原计划评估其是否能够减缓肾功能下降；但中期分析显示缺乏疗效证据，试验因 futility 提前终止。48 周时，lademirsen 与安慰剂组的 eGFR 下降速度没有显著差异。这个案例告诉我们，即使药物能够形成肾脏暴露，即使 RNA 靶点具有生物学合理性，也不意味着一定能够改变疾病进程。

肾脏真正的机会来自它天然形成的药物暴露；而真正的挑战，则是把这种器官层面的暴露进一步转化为细胞层面的有效递送。肾脏小核酸药物最终要经过多个环节验证，包括细胞类型、细胞内释放、靶点生物学、药效持续时间和临床终点设计。

肺、眼和肿瘤：看起来近，不等于容易到

· 肺部递送

肺部是一个看似适合吸入给药、实际上递送门槛很高的器官。吸入给药绕开了血液循环，看起来可以直接把小核酸送到肺部，但肺并不是一根“药物管道”。黏液层、黏液纤毛清除、肺泡巨噬细胞以及复杂的气道结构，都会影响药物最终能否到达目标细胞[10]。

目前，全球肺部小核酸仍处于早期临床验证阶段，其中Arrowhead 在这个领域是最具代表性的公司之一。其 pulmonary TRiM 平台围绕肺部组织和肺上皮递送开发多项 siRNA 项目[11]。 ARO-RAGE 是其中进展较快的项目之一，靶向 RAGE，用于哮喘及其他炎症性肺病，目前处于 Phase 2。早期临床数据显示，两次给药后，哮喘患者血清 sRAGE 最大下降幅度达到 88%，且呈剂量响应关系；药效持续时间也支持进一步探索较低频率给药。需要注意的是，这些数据证明的是靶点药效信号，还不是临床疗效。ARO-MMP7[12]则靶向肺上皮细胞中的 MMP7，用于特发性肺纤维化，目前处于 Phase 1/2，并已通过 Arrowhead 与 Sarepta 的全球合作进入合作开发体系。

另一个值得关注的信号来自 GSK。2025 年，GSK 从Empirico 获得 COPD siRNA 项目EMP-012 的全球权益，支付 8500 万美元 upfront，另有最高 6.6 亿美元开发、监管和商业里程碑，另加分级销售 royalties。EMP-012 当时已经进入 Phase 1。

但同时肺部递送并不能自动消除局部风险。Arrowhead 的 ARO-ENaC 是典型案例：2021 年，公司因慢性大鼠毒理实验中出现意外的局部肺部炎症信号，主动暂停了 Phase 1/2 临床研究。当时已入组患者未出现令人担忧的安全性或耐受性问题，暂停依据主要是非临床信号，而非已证实的临床毒性。

另一款不是小核酸的药物的案例也很值得参考：Vertex 与 Moderna 合作的 VX-522（吸入型 CFTR mRNA，非小核酸）在 2026 年因耐受性问题终止开发，进一步提醒行业：肺部是敏感且需长期暴露的器官，反复刺激的安全边界远比“能否吸入”更严苛——有效与安全必须同时成立。

相较之下，国内公开进入临床的肺部小核酸项目仍极少。中国企业更多聚焦肝靶向、代谢病、乙肝、肿瘤及局部给药场景，肺部吸入小核酸总体仍处在平台积累与早期探索阶段

· 眼部递送

小核酸眼部的递送发展相对比较成熟，一方面眼用药物的玻璃体内注射已经是成熟操作，另一方面眼内空间相对封闭，局部剂量也更容易控制。小核酸药物历史上很早就出现了眼用药物。Vitravene（福米韦生）是Novartis的一款反义寡核苷酸，用于 CMV 视网膜炎，该药物1998年8月上市。近年来的一款案例是 Astellas 通过收购 Iveric Bio 获得的 Izervay，这是一款靶向补体 C5 的适配体药物，2023 年8月首次被 FDA 批准上市，用于治疗地图样萎缩。目前小核酸在眼科研发的药物对应的分布如下表：

眼内给药和其他组织器官递送一样，不仅仅是把药打进去就结束。药物还要在视网膜、RPE、光感受器等目标结构中形成有效暴露，并面对炎症、眼压、视网膜毒性和反复注射负担。ProQR 的 sepofarsen 就是一个很重要的案例：它面向 CEP290 相关 LCA10，采用玻璃体内注射 ASO，早期数据曾被看好，但 Phase 2/3 没有达到主要和次要终点。后来 ProQR 将 sepofarsen 和 ultevursen 等眼科资产出售给 Théa，后者又通过 Sepul Bio 继续推进遗传性视网膜疾病 RNA 疗法。

我国的瑞博生物早在 2008 年前后就与 Quark 合作推进 QPI-1007，并于 2009 年获得中国临床批件，这是中国较早进入临床阶段的小核酸项目之一。QPI-1007是一款靶向 caspase-2 的 siRNA， 用于非动脉炎性前部缺血性视神经病变（ NAION），也是通过玻璃体腔注射给药。后续国际 Phase 2/3 研究纳入 725 名患者。2025年发表了临床结果。总体人群未达到主要终点，但在基线视力较差的患者中观察到一定视力和视野保护信号。NAION 是急性缺血性损伤，患者发现症状时，部分神经轴突可能已经不可逆受损；caspase-2 只是继发性凋亡通路的一环，未必足以扭转由缺血、水肿、轴浆运输阻断和炎症共同推动的病程。再加上 NAION 自然史波动较大，部分患者会自发改善，部分患者不会继续明显恶化。

QPI-1007 不是一个简单的“眼内递送失败”案例，而是一个更典型的转化失败案例：局部递送解决了药物到眼的问题，但没有完全解决病灶覆盖、治疗窗口、靶点强度和临床终点匹配的问题。它提醒行业，眼科小核酸的门槛不只是能不能注射到眼内，还包括疾病自然史是否清楚、入组窗口是否足够早、终点是否能捕捉真实获益，以及靶点是否位于疾病进程的关键节点。

· 肿瘤领域递送

理论上，siRNA、ASO、miRNA、saRNA 或免疫调节型寡核苷酸可以沉默癌基因、调节肿瘤微环境、增强免疫反应，甚至和检查点抑制剂联用。历史上的 CALAA-01 （California Institute of Technology）和 DCR-MYC（Novo Nordisk） 都尝试过肿瘤领域的递送但最终都没有进展。前者曾证明，在人体肿瘤中可以观察到 RNAi 相关分子证据，但没有发展成成熟商业产品；后者靶向 MYC，进入过肿瘤临床，后来因早期疗效未达到继续开发门槛而停止。

因此，肿瘤方向更现实的路线，往往不是泛泛追求系统递送，而是局部给药、局部缓释或微环境干预。目前仍在肿瘤领域进行探索的药物代表是Silexion Therapeutics的 siG12D-LODER，它通过可降解植入物在胰腺肿瘤局部释放 KRAS siRNA；还有TransCode 的 TTX-MC138 则用纳米递送系统递送 anti-miR-10b，面向转移性实体瘤，已经进入早期临床。这些项目都在尝试回答同一个问题：如何让 RNA 药物在肿瘤里形成足够强、足够可重复的有效暴露。

关于递送之外的一些讨论

综上，未来的小核酸递送未必一定要追求完全精准的细胞靶向。更现实的策略可能是：递送系统只需把药物相对富集到目标组织或细胞群，最终一层精准由小核酸序列本身完成。

以 TfR1 为例，它并非只在单一组织或疾病细胞上表达的“干净靶标”，正常组织中也有表达，因此若按传统抗体药靶点标准衡量，其特异性并不完美[13]。但在 Avidity 的 AOC 平台中，抗 TfR1 抗体主要充当“进入入口”：它把 siRNA 或 PMO 优先带入骨骼肌和心肌等高表达 TfR1 的组织（小鼠中肌肉浓度可比未偶联 siRNA 高 15 倍以上），真正决定药效的是后端小核酸识别哪一个 mRNA。实验数据显示，mRNA 沉默在横纹肌中最强，其他主要器官活性极低或几乎没有，EC₅₀ 在骨骼肌可比全身组织低 75 倍以上，说明活性主要由受体介导的组织偏向递送驱动。

即使有部分小核酸进入非目标细胞，若这些细胞中目标 mRNA 表达很低或不存在，药效也会被天然限制。反过来，当疾病组织中目标 mRNA 异常高表达时，“组织偏向递送 + 序列识别”就能有效扩大治疗窗。肿瘤场景面临类似困境：很难找到只在肿瘤细胞表达、正常组织完全不表达的递送配体。因此，与其追求绝对干净的递送靶点，不如采用组合式精准——受体负责提高目标组织进入概率，核酸序列负责决定最终的蛋白沉默。

总结

小核酸递送不再是一串平台名词，是一个需要综合疾病的机制、递送特点以及对应的给药方式的综合策略。GalNAc、LNP、AOC、CPP、鞘内注射、吸入给药、玻璃体腔注射，看起来是不同技术，真正回答的却是同一个问题：一段小核酸，怎样穿过人体的层层关卡，到达该去的细胞，并在那里持续发挥作用？

小核酸药物的竞争本质上是深刻理解人体复杂性的竞争。谁能把RNA 稳定、准确、足量地送到该去的细胞，并让分子变化真正变成患者获益，谁才算真正跨过了小核酸成药的门槛。

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[1] Dowdy, S. Overcoming cellular barriers for RNA therapeutics. Nat Biotechnol 35, 222–229 (2017). https://doi.org/10.1038/nbt.3802

[2] DailyMed - LEQVIO- inclisiran injection, solution

[3] Mechanism of Action | LEQVIO® (inclisiran) | HCP

[4] https://www.drugtopics.com/view/leqvio-gets-label-update-for-earlier-use-in-patients-with-heart-disease

[5] Biogen’s Salanersen Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Spinal Muscular Atrophy

[6] Dinoi G, Canfora I, D'Agnano D, Boccanegra B, Conte E, De Luca A, Liantonio A, Sciruicchio V, Imbrici P. From Symptomatic Therapies to Disease-Modifying Approaches for Neuronal Sodium Channel Disorders. Int J Mol Sci. 2025 Dec 19;27(1):32. doi: 10.3390/ijms27010032. PMID: 41515912; PMCID: PMC12786012.

[7]https://eppro01.ativ.me/web/page.php?nav=false&page=IntHtml&project=ALZ19292F861B994564D&id=3811&plannersession=true

[8]Cunniff et al. Megalin-mediated siRNA uptake in kidney proximal tubule cells. Physiology, 2024, 39(S1).

[9] Challenges of kidney delivery for oligonucleotide therapeutics. Frontiers

[10] Recent Progress in Nucleic Acid Pulmonary Delivery toward Overcoming Physiological Barriers... (Advanced Science, 2024)

[11] Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data Showing ARO-RAGE Achieves High Level of Gene Knockdown in Patients with Asthma | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

[12] ClinicalTrials.gov

[13] Malecova B. et al. (2023). Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs). Nucleic Acids Research, 51(12): 5901–5917.

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