浙江
椎间盘退变是慢性下背痛的首要病因，其治疗困境在于纤维环致密结构阻碍药物渗透和免疫细胞难以进入病灶，导致局部炎症与基质降解形成恶性循环。 2026年7月21日，浙江大学医学院附属第二医院骨科张宁教授和徐建斌研究员团队在《Nature Communications》发表了题为“An annulus fibrous anchored nanovector reprograms osteopontin driven macrophages in preclinical disc degeneration models”的研究论文。研究团队设计了一种可锚定纤维环并响应炎症活性氧的纳米递送系统，通过靶向沉默SPP1基因来重编程椎间盘退变微环境中的促炎巨噬细胞，在多种临床前模型中实现了椎间盘结构的修复和细胞外基质的再生。
研究团队通过单细胞测序解析了人类退变椎间盘的免疫微环境，他们发现SPP1阳性的促炎巨噬细胞在退变组织中异常富集，这些细胞通过分泌炎性因子和激活基质金属蛋白酶加速了纤维环的破坏。团队利用Lyz2-Cre;mG/mT和Lyz2-Cre;iDTR两种转基因小鼠模型证实，特异性清除巨噬细胞能够显著保护椎间盘结构完整性，而回输巨噬细胞则会加重退变表型。
研究团队通过四轮噬菌体展示筛选获得了能够特异性结合纤维环细胞的靶向肽P1，该肽段对大鼠、小鼠以及人类的纤维环细胞均展现出良好的亲和力且种属间兼容性良好。在小鼠尾环压迫和大鼠针刺损伤两种椎间盘退变模型中，Cy5.5标记的P1肽能够在椎间盘局部维持长达10天的荧光信号，远优于非靶向肽对照组。研究团队进一步构建了名为AF-PTK@LEV@SPP1的多功能纳米平台，该平台将靶向肽P1与含有SPP1 siRNA的脂质体-细菌外膜囊泡融合体通过活性氧响应的硫缩酮连接子偶联，形成了粒径约161.6纳米的稳定纳米颗粒。
在体外实验中，该纳米平台首先通过P1肽锚定于纤维环细胞表面，当环境中存在100微摩尔过氧化氢时，硫缩酮连接子发生断裂并释放出载有siRNA的融合囊泡，后者通过细菌外膜囊泡的天然趋向性被炎性巨噬细胞高效摄取并沉默SPP1基因表达。团队进一步地流式细胞术显示该处理使M1型巨噬细胞标志物iNOS阳性率从超过90%下降至约48%，同时抑制了肿瘤坏死因子α和白介素6的分泌，并提高了抗炎因子IL10的水平。在Transwell共培养体系中，经纳米颗粒处理的巨噬细胞恢复了炎性刺激下纤维环细胞的聚集蛋白聚糖和II型胶原表达，并且抑制了基质金属蛋白酶13的异常升高。
在大鼠针刺诱导的椎间盘退变模型中，磁共振和X线影像学评估表明AF-PTK@LEV@SPP1治疗组在术后8周时椎间盘高度指数恢复至接近假手术组水平（约90），而磷酸盐缓冲液处理组则降至约50。组织学染色显示治疗组保持了完整的纤维环-髓核边界和丰富的蛋白聚糖基质，免疫组化定量分析证实II型胶原阳性细胞比例显著升高而基质金属蛋白酶13表达下降。转录组测序进一步揭示治疗组中炎性通路相关基因如Ccl2、Il6和Mmp13显著下调，同时过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路和脂肪酸代谢相关基因如Pparg、Fabp4和Lpl协同上调。
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