Adv Sci | 吕海泉团队揭示线粒体BHLHE40感知ROS促进三阴性乳腺癌放疗抵抗的机制

三阴性乳腺癌 ( TNBC ) 侵袭性强、预后差【1】，放疗是其重要 的 治疗方式【2】。放疗的抗肿瘤作用部分依赖活性氧 ( ROS ) 生成及其介导的氧化损伤【3】，而肿瘤内缺氧可削弱这一过程，导致放疗抵抗【3-5】。另一方面，缺氧 能够 促进线粒体产生ROS ， 适量 的 ROS可作为信号分子，通过氧化蛋白质半胱氨酸巯基调控转录因子活性【6-8】。然而，缺氧诱导的ROS主要生成于线粒体，多数转录因子却定位于细胞核，且胞质中存在高效的ROS清除系统。 因此，线粒体ROS如何被转录调控机器感知，并进一步转化为放疗抵抗表型，仍有待阐明。

近日，山东大学高等医学研究院 吕海泉 团队在 Advanced Science 杂志上发表题为 Intratumoral Hypoxia Triggers Mitochondrial BHLHE40 ROS Sensing Pathway to Promote Radioresistance in Triple-Negative Breast Cancer 的研究论文。该研究发现， 转录因子BHLHE40可定位于线粒体，通过半胱氨酸巯基氧化形成二硫键交联的同源二聚体，感知并响应线粒体ROS信号；同时BHLHE40也受到HIF信号通路的转录激活。上调的BHLHE40进一步转录激活抗氧化基因及SLC7A11表达，增强ROS清除能力，从而促进TNBC放疗抵抗。

研究团队通过整合TNBC患者转录组、临床预后数据及缺氧处理细胞的基因表达谱，筛选出缺氧相关候选分子BHLHE40。进一步研究发现，BHLHE40除定位于细胞核外，还存在于线粒体基质，且缺氧可增加线粒体BHLHE40蛋白水平。机制研究表明，缺氧诱导的线粒体BHLHE40积累依赖ROS。ROS可促进BHLHE40半胱氨酸巯基氧化，并通过Cys143和Cys342形成二硫键连接的同源二聚体，从而减少BHLHE40蛋白酶体降解。同时，缺氧还可通过HIF信号通路上调BHLHE40转录。上述双重机制使BHLHE40能够在缺氧早期快速积累。

功能研究显示，BHLHE40可促进多种抗氧化分子及胱氨酸转运体SLC7A11的表达，降低细胞内ROS水平。敲低BHLHE40可增强放疗对TNBC细胞的杀伤作用，并在动物模型中显著提高肿瘤对局部放疗的反应。临床样本分析显示，BHLHE40在TNBC组织中高表达，并与患者不良预后相关。

该研究将肿瘤缺氧、线粒体ROS感知和放疗抵抗联系起来，揭示了BHLHE40兼具ROS感受分子和抗氧化转录调控因子的双重功能，为克服TNBC放疗抵抗提供了新的潜在靶点。

山东大学高等医学研究院博士后刘佳和第一临床学院硕士研究生聂子梁为本文的共同第一作者，吕海泉教授为通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76864

吕海泉教授为国家高层次青年人才（海外优青），课题组研究方向为肿瘤微环境与肿瘤干细胞、新型个体化肿瘤细胞模型研发、太空微重力生物医学、医疗大数据与人工智能，欢迎感兴趣的学生及博士后加入！

制版人：十一

参考文献

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