当免疫细胞"住进"微型器官：类器官技术的下一个十年

在实验室的培养皿里，一颗芝麻大小的"微型肠道"正在缓缓蠕动。它有上皮细胞组成的绒毛和隐窝，有穿行其中的血管网络，有盘踞其间的巨噬细胞，甚至还有一条肠神经在调控它的运动。

这不是科幻。2026年发表在Cell Stem Cell上的一篇综述就描绘了这样的场景。辛辛那提儿童医院的Jonathan Brassard和James Wells梳理了如何借鉴发育生物学原理，设计出细胞复杂性更高的下一代类器官。

我是一名做免疫学的人，读这篇综述时一直在想一件事：免疫细胞在类器官里缺席太久了。这篇文章让我看到，事情正在起变化。下面我从免疫学的角度聊聊这篇文献。

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一、第一代类器官差在哪里？

类器官技术出现后，干细胞领域确实上了一个台阶。通过模拟胚胎发育中的信号通路，科学家把多能干细胞（PSC）诱导成了脑、肠、肾、肝等各种器官的"迷你版本"。但第一代类器官有个问题：成分太单一了。

拿肠道来说，一个正常的肠道里有吸收营养的上皮细胞、提供支撑的间充质细胞、组成血管的内皮细胞、形成肠神经系统的神经嵴细胞，还有巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞在监视屏障完整性。第一代类器官通常只有上皮细胞，顶多带点间充质。很多涉及多种细胞协作的生理和病理过程，它根本模拟不了。

器官发育本质上是个"动态互惠反馈"过程：细胞感知形态发生素梯度、机械力、生物电信号后做出应答，同时反过来给邻居发信号。这种时空上的精密协调，才是器官发生的核心。

下图展示了发育中不同细胞类型怎样被"召集"到器官里，以及这些策略如何在肠道类器官中被重现：

图1 通过重现发育过程来生成类器官复杂性。上图展示器官发育中不同细胞类型如何被聚集到一起，从区域模式建立到器官原基形成，再到血管、免疫细胞和神经的整合。下图展示这些策略在肠道类器官中的重现，包括内胚层-中胚层互作，以及血管、神经或免疫细胞的整合。

二、三条路线：让类器官"长"出复杂性

论文总结了增加类器官复杂性的三种策略，每种都配了大量实例。

路线一：共发育

共发育的意思是，在分化早期同时诱导多种前体细胞一起生长，让它们通过自发的细胞间通讯来驱动组织身份和形态发生。肠道类器官里，上皮和间充质的互作催生了肠隐窝样结构；皮肤类器官里，颅上皮细胞和神经嵴细胞的共诱导长出了毛囊。

这套方法的核心难点在于信号分子的时空剂量控制。拿BMP-4来说，它在中胚层-内胚层特化阶段的剂量和时机，直接决定后续内皮细胞能不能发育出来。BMP信号的强弱还调控内胚层的前后轴和背腹轴命运，高BMP偏向后部-腹侧。有意思的是，BMP信号的后期操控不光促进了结肠命运，还诱导出了生血内皮和组织驻留免疫细胞。

这里有个让我特别关注的点：Muñera等人通过操控BMP信号，在结肠类器官中诱导出了生血内皮样细胞群体，这些细胞进一步分化成了巨噬细胞，转录组特征跟胎儿结肠的组织驻留巨噬细胞很像，还出现了少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞样细胞。换句话说，操控发育信号通路，就能在类器官里"唤醒"内源性免疫细胞的生成。

路线二：前体细胞组合

共发育不好精确控制的时候，另一个办法是分别把前体细胞诱导好，再按特定比例和时机"组装"到一起。这个思路已经在好几种器官上跑通了：

·肾脏：输尿管芽前体加肾单位前体，再现了集合管与肾单位的融合。

·胰腺：后前肠前体加中胚层前体，形成了有分支导管网络和外分泌腺泡的复杂结构。

·胃：三个胚层的前体一起上，前肠内胚层、脏壁间充质和神经嵴细胞，长出了有胃腺和功能性神经支配平滑肌的胃组织。

还有一种叫"组装体"（assembloid）的做法：把不同的类器官放在一起共培养，让它们自发融合。比如前肠和中肠球体共培养后，边界处形成了肝-胆-胰芽，内源性视黄酸信号参与了这一过程。

路线三：添加特化细胞类型

这部分的免疫学含量最高。做法是：在已经成形的类器官里直接引入血管细胞、免疫细胞或神经细胞。下表汇总了具体的例子：

表1 增加hPSC衍生类器官复杂性的策略概览。涵盖共发育、前体细胞组合和工程化三大策略，涉及皮肤、结肠、肺/肠、心脏/肠、肾脏、胰腺、胃、脑、肝等多个器官。

三、免疫细胞：一直被低估的"器官建筑师"

长期以来，大家觉得免疫细胞就是出生后干防御的。过去十年的研究把这个观念打破了。论文梳理了免疫细胞在器官发生中那些跟传统免疫功能无关的角色。

巨噬细胞：远不只是"清道夫"

胚胎发育中，巨噬细胞在获得抗原递呈这些经典免疫功能之前，就已经大量定植到各种组织里了。单细胞转录组数据显示，免疫细胞可能直接参与组织形态发生，也可能通过调节血管生成间接发挥作用。

几个具体的例子：

·小鼠胎儿大脑：删掉小胶质细胞后，皮层边界处（发育张力最大的地方）结构完整性丧失，后续出现严重的形态缺陷、脑组织紊乱和功能连接障碍。

·发育中的睾丸：巨噬细胞缺失同样导致生长和功能缺陷。

·工程化心脏组织：PSC衍生的巨噬细胞跟心肌细胞、内皮细胞、基质细胞协同工作后，心脏功能明显改善。高密度心肌细胞会破坏血管网络，但巨噬细胞通过分泌基质金属蛋白酶和促血管生成因子，把血管新生给救了回来。

·胰腺类器官：引入CD43+巨噬细胞后，内分泌细胞的存活和分化都增强了。这直接说明巨噬细胞能调控体外培养中的细胞命运。

这里有个我觉得特别有意思的发现：红髓系前体细胞的命运可以被组织微环境引导。跟脑类器官共培养，它们发育成小胶质细胞；放进肝脏环境，它们分化成库普弗细胞。组织决定免疫命运，这个概念在类器官平台上终于有了可控的研究手段。

肠道免疫：从"旁观者"变成"参与者"

结肠类器官中，BMP信号操控诱导出的生血内皮，会在类器官环境里进一步分化成巨噬细胞，转录组特征跟胎儿结肠的组织驻留巨噬细胞高度相似。在肠道类器官里引入PSC衍生的巨噬细胞后，这些细胞能对炎症刺激产生细胞因子应答，还能吞噬细菌。功能是实打实的，不是摆设。

其他免疫细胞平台

几个新平台也在冒出来：

· 骨髓样类器官再现了粒细胞生成，产生的中性粒细胞能响应炎症刺激。

· 外周血单个核细胞（PBMC）被整合到肾脏、肝脏和肠道类器官中，可以研究淋巴细胞成熟或T细胞介导的杀伤。

· 从PBMC分选的固有淋巴细胞跟肝脏或肠道类器官共培养后，成熟谱不一样。组织特异性互作在免疫细胞成熟中扮演的角色，这里体现得很直接。

四、血管和神经：免疫细胞的"队友"

免疫细胞不是单打独斗的。血管细胞、神经细胞和免疫细胞之间的互作，是构建有生理相关性的类器官的关键。

血管细胞：不只是"管道"

内皮细胞是发育中最早出现的特化细胞之一。动物实验早就表明，内皮细胞在胰腺、肺、肾脏发育早期就提供指导性信号，而且这种作用不依赖于它的灌注功能。心脏组织中，血管化增加了心肌收缩力，可能跟血管沉积的特定细胞外基质蛋白促进心肌细胞成熟有关。

神经细胞：肠道的"第二大脑"

肠神经系统是人体第二大神经网络。把神经嵴细胞整合到肠道类器官里，形成了有功能性神经支配平滑肌的肠神经丛。人类神经嵴细胞移植后还能恢复肠道蠕动。胃类器官的研究则表明，间充质的存在对神经嵴细胞的植入、存活和形态发生很重要。

论文里有个现象让我印象很深：类器官的细胞复杂性达到一定程度后，往往能在最简培养基里持续生长。因为细胞间互作本身就提供了存活和分化信号。结肠类器官的间充质产生M-CSF促进巨噬细胞发育，巨噬细胞又分泌促血管生成因子维持血管细胞存活。一个自调控的互作网络就这么转起来了。

五、工程化技术：给类器官装上"操控手柄"

PSC前体细胞的自组织能力很强，但类器官生成往往缺少正常发育该有的稳定性和可重复性。论文介绍了几种工程化策略来解决这个问题。

控制细胞空间定位

类器官能通过生化梯度和机械信号感知自身大小和几何形状。脑类器官里，较小的拟胚体产生更纯的神经外胚层组织，大的则混入更多间充质和内胚层。生物打印、表面微图案化这些技术可以精确控制细胞的初始位置和比例。

控制环境信号

微流控可以精确控制体外信号梯度。PSC暴露在BMP-4梯度下，会打破对称性，根据梯度陡峭程度产生不同模式的原条样结构。神经管类器官里，WNT梯度指定嘴-尾神经轴，梯度越锐，前脑和中脑身份压缩越明显。

整合机械和物理刺激

肠类器官在动态应变下成熟度更高，心脏类器官在电刺激下功能改善，肾脏类器官在灌注流下血管生成增强。物理参数的引入，让类器官离体内真实环境更近了一步。

图2 控制组织复杂性的工程化方法。工程化技术可以重现细胞互作和系统性因素，包括生物打印控制细胞空间定位、微流控生成信号梯度、机械/电刺激模拟物理环境等，从而生成更具可重复性和功能性的类器官。

六、疾病建模：复杂类器官到底能干什么？

增加复杂性不是炫技，最终目的是更好地模拟人类疾病。论文给了几个实打实的例子：

·炎症性疾病：肝脏类器官里引入库普弗细胞后，再现了天然肝脏免疫生态的部分特征，脂肪性肝炎和脓毒症有了新的建模途径。

·纤维化：肺和肝类器官中共发育间充质群体，模型准确性提升，纤维化是关键特征时尤其明显。

·肿瘤微环境：相关基质隔室的发展或通过单独诱导的前体细胞共培养加入，对建模肿瘤微环境很关键。

·血脑屏障缺陷：脑类器官里添加血管细胞，再现了脑海绵状血管畸形患者的血脑屏障缺陷。

·药物毒性：PSC衍生的心肌细胞本身对心脏毒素多柔比星不敏感，但加入成纤维细胞和内皮细胞后，构建体忠实地模拟了多柔比星诱导的心脏损伤。多细胞互作对药物毒性预测的重要性，在这里体现得很清楚。

从免疫学角度看，这些模型的价值在于能捕捉"多细胞协同致病"的真实情况。炎症性肠病里的上皮-免疫互作，脂肪肝里的肝细胞-库普弗细胞对话，疾病的启动和推进本来就需要多种细胞共同参与。含免疫成分的复杂类器官，是研究这些过程的合适平台。

七、平衡复杂性和可控性

论文结论部分有个说法我很认同：类器官技术的未来是"按需定制"（fit-for-purpose）。

研究肝细胞特异性毒性，简单类器官可能就够了。但研究炎症性疾病，就得引入免疫细胞和血管细胞。不管选哪种，都应该跟人类细胞和组织做基准比对，看组成和功能到底像不像。

论文也说了局限：类器官目前没法独立再现机体层面的生理学或临床异质性。类器官的发现需要跟动物模型和临床研究的数据互相对照，才能得出靠谱的结论。

读完这篇综述，我个人的感受是：免疫细胞在类器官研究里的位置正在发生变化。从巨噬细胞帮心脏稳定血管，到小胶质细胞维持大脑结构，再到组织驻留巨噬细胞在肠道里响应炎症，证据在不断积累。免疫细胞不光是防御者，还深度参与了器官发育和稳态维持。

下一代类器官的难点在于，细胞复杂性上去了，可重复性和可扩展性怎么保住。免疫细胞的引入会是这个过程中绕不过去的一环。等到我们的"微型器官"有了像样的免疫系统，疾病建模、药物筛选、再生医学的路子都会宽不少。

我一直在等这一天。现在看，比我想的要近。

参考文献：Brassard, J.A., & Wells, J.M. (2026). Designing complex organoids through developmental principles. Cell Stem Cell, 33(7), 1085-1094. https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.004

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