北京
钙离子是细胞内最重要的第二信使之一，参与调控肌肉收缩、神经递质释放、基因表达和细胞凋亡等几乎所有生理过程。电压门控钙通道（Voltage-gated Calcium Channels, Cav）通过控制钙离子跨膜内流，在兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联中发挥核心作用。目前，已上市的钙通道药物涵盖降压药（如二氢吡啶类）、抗心律失常药和镇痛药（如加巴喷丁）等多个治疗领域，使其成为创新药研发的重要靶点类别。
Cav通道的分类与药物靶点价值
根据电生理特性和药理学敏感性，Cav通道可分为高电压激活（HVA）和低电压激活（LVA）两大类。HVA通道包括L型（Cav1.x）、P/Q型（Cav2.1）、N型（Cav2.2）和R型（Cav2.3），需要较强的去极化才能激活；LVA通道即T型（Cav3.x），在较弱的去极化下即可激活。L型通道中的Cav1.2是心肌细胞中主要的钙通道，介导兴奋-收缩耦联，是二氢吡啶类降压药（如氨氯地平）和维拉帕米等抗心律失常药的作用靶点。Cav1.3则在神经系统和内分泌系统中发挥重要作用，是帕金森病治疗的新兴靶点。
N型钙通道（Cav2.2）主要分布于交感神经末梢，调控去甲肾上腺素的释放。选择性Cav2.2阻断剂齐考诺肽（ziconotide）是一种从芋螺毒素中提取的肽类药物，通过鞘内注射用于治疗难治性疼痛，其强效镇痛作用验证了Cav2.2作为疼痛靶点的价值。然而，齐考诺肽需鞘内给药的限制推动了小分子Cav2.2阻断剂的研发。此外，T型钙通道（Cav3.x）在丘脑皮层环路中参与节律性放电，是癫痫和睡眠障碍治疗的潜在靶点。爱思益普在离子通道筛选领域建立了涵盖Cav1.2、Cav2.2和Cav3.x等多种钙通道亚型的电生理平台，能够支持钙通道药物的全流程研发。
钾离子通道的多样性与治疗潜力
钾离子通道是人类基因组中最大的离子通道家族，编码超过70种不同的通道亚型。根据结构特征，钾通道可分为电压门控钾通道（Kv）、钙激活钾通道（KCa）、内向整流钾通道（Kir）和双孔域钾通道（K2P）等。在心脏中，hERG（Kv11.1）介导的快速延迟整流钾电流（IKr）是药物心脏安全性评价的核心关注点；KvLQT1（Kv7.1）与minK共同介导缓慢延迟整流钾电流（IKs），其功能异常与长QT综合征1型和2型相关。
在神经系统中，Kv1.3是T淋巴细胞和微胶质细胞中主要的电压门控钾通道，其抑制剂在自身免疫病和神经退行性疾病治疗中展现出潜力。KCNQ2/3（Kv7.2/7.3）是M电流的分子基础，其开放剂瑞替加滨曾用于癫痫辅助治疗。K2P通道（如TREK-1、TREK-2、TRAAK）是背景钾通道的主要贡献者，其开放剂在麻醉、镇痛和神经保护领域具有应用前景。在药物筛选中，钾通道的评价通常采用膜片钳技术记录电流-电压关系、激活/失活动力学和对特定药物的反应。爱思益普的电生理平台已建立了涵盖多种钾通道亚型的筛选体系，能够为钾通道药物的研发提供专业的技术支持。
钙/钾通道药物的筛选策略与前沿方向
钙通道和钾通道药物的筛选策略各有特点。对于钙通道，状态依赖性阻滞是重要的选择性机制——L型钙通道阻滞剂（如二氢吡啶类）优先结合开放态通道，而其在不同组织（血管平滑肌 vs. 心肌）上的选择性部分源于通道亚基组成的差异。对于钾通道，由于钾通道种类繁多且结构相对保守，亚型选择性是筛选中的主要挑战。近年来，基于结构的药物设计和高通量筛选技术的结合，加速了新型钾通道调节剂的发现。
在临床应用方面，钙/钾通道调节剂正在从传统的"广谱调节"向"精准靶向"转变。以Cav1.3为例，其与Cav1.2在分子结构上的细微差异正在被用于设计选择性Cav1.3阻断剂，以避免Cav1.2阻断引起的心血管副作用。在钾通道领域，KATP通道（Kir6.2/SUR）的特异性开放剂正在探索其在缺血预适应和代谢疾病治疗中的应用。爱思益普在钙/钾离子通道药物筛选方面积累了丰富的经验，平台配备有手动膜片钳、全自动膜片钳和FLIPR钙流成像等多种设备，能够为客户提供从靶点验证到先导化合物优化的全流程服务。
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