浙江
2026年8月8日，浙江大学药学院张添源和高建青教授 团队在Nature Communications上发表了一项研究，他们开发了一种间充质干细胞来源的人工线粒体富集纳米囊泡，通过气道给药将活性线粒体递送至受损肺上皮细胞，并在小鼠肺纤维化模型中取得了显著的治疗效果。这项研究设计的AMV通过特定孔径的挤出膜制备，平均粒径约291.5纳米，膜表面携带负电荷并保留了干细胞囊泡的特征蛋白。透射电镜和超分辨成像共同证实了完整的线粒体结构被包裹在囊泡的脂质双分子层内部，免疫金标记实验也清晰显示了线粒体外膜蛋白TOM20与囊泡膜蛋白CD63的共定位信号。纳米流式定量分析给出AMV的线粒体包载效率达到55.3%，并且每百万供体细胞产生的囊泡数量和线粒体蛋白含量分别比天然线粒体囊泡高出17.4倍和3.5倍，蛋白质组学进一步确认AMV中显著富集了与ATP合成和呼吸链功能相关的蛋白质。
在保护线粒体活性方面，Seahorse代谢分析显示AMV包载的线粒体在基础呼吸、最大呼吸和ATP生成能力上都明显优于游离线粒体。蛋白酶K处理实验中，AMV组TOM20蛋白和ATP水平维持稳定，而游离线粒体组则急剧下降，他们同时发现脂质体和单纯细胞膜包覆对线粒体的保护效果远不如AMV。进一步分析表明AMV中保留的胞浆成分——包括HSP家族分子伴侣和SERPIN、TIMP家族蛋白酶抑制剂——在线粒体活性维持中发挥了关键作用。在小鼠肺纤维化模型中，AMV包载的线粒体在损伤肺组织中的荧光信号可维持至少8小时，游离线粒体的信号却在相同时间点基本消失，这证实了囊泡载体延长了线粒体在体内的留存时间。
AMV对受损细胞的选择性递送能力来源于VLA-5与纤连蛋白的特异性识别，BLM损伤的TC-1细胞表面纤连蛋白水平显著上调，AMV向损伤细胞的线粒体递送效率达到健康细胞的4倍以上。阻断VLA-5或纤连蛋白后递送效率明显下降，共聚焦成像也证实AMV与损伤细胞表面的纤连蛋白发生共定位，内吞抑制实验则表明AMV主要通过巨胞饮途径入胞并且递送后未与溶酶体明显共定位。在BLM诱导的肺纤维化小鼠模型中，气道给予AMV的治疗组生存率达90%，显著高于游离线粒体组的60%，Micro-CT和病理切片显示肺泡结构破坏和胶原沉积明显减轻。肺组织匀浆检测发现AMV组MMP-9、TGF-β和羟脯氨酸水平均显著下降，转录组分析也证实治疗后呼吸链相关基因表达上调，并且初步安全性评估表明治疗剂量的AMV未引起明显的系统毒性或炎症因子升高。
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