Nat Med | 胡志斌/沈洪兵/王铖团队通过大规模核心家系全基因组测序揭示新生突变的父母源影响因素及子代健康效应

一个新生命的健康，从受精那一刻起，就由父母双方生殖细胞的健康状态共同决定。然而，长期以来，出生缺陷和子代健康风险防控却更多聚焦于母亲孕期因素，似乎子代健康的“天平”只由母亲一端决定，父亲则被视为遗传信息提供者的配角。但父亲在受孕那一刻贡献的，真的只是一套“标准遗传模板”吗？近期，一项基于全球最大规模出生队列核心家系全基因组测序（Whole-genome sequencing，WGS）的研究，正改变这一传统认知。

2026年8月7日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌教授、沈洪兵院士和王铖教授团队在Nature Medicine发表研究论文“Large-scale whole-genome sequencing reveals the landscape and health implications ofde novomutations”，通过对7851个“父母-子代”核心家系共24030名个体开展深度WGS（~30×），研究绘制了迄今全球最大规模的人群出生队列新生突变（de novo mutation，DNM）图谱，并首次在人群层面证实：父亲孕前相关因素不仅影响子代DNM形成，更可通过DNM这一分子中介影响子代生命早期发育健康。这一发现为子代健康危险因素防控的“关口前移”、推动传统“母源为主”模式向“父母共防”新模式转变提供了关键科学依据。

这一标志性成果依托胡志斌教授团队牵头建设的中国国家出生队列（China National Birth Cohort，CNBC）。该队列以家庭为研究单位，采用辅助生殖（assisted reproductive technology，ART）与自然妊娠对比设计，对父母孕前状态、妊娠过程以及子代成长轨迹开展长期随访，并系统收集环境暴露、生活方式、临床信息及多类型生物样本，已覆盖全国十万余家庭，成为全生育周期和子代健康研究不可或缺的战略资源。

依托该队列，团队曾于2021年在Cell Research发表先导性成果，首次发现父亲饮酒和运动习惯等孕前生活方式影响子代生殖系DNM（germline DNM，gDNM）形成，且ART子代存在gDNM负荷增加现象。然而，受样本规模限制，该研究未能区分父母基础生殖状况与具体临床操作的独立作用，也未能明确DNM是否真正在这些因素影响子代健康的过程中发挥中介作用。

在此基础上，团队依托CNBC项目，将核心家系WGS规模扩大近20倍，并依托队列长期随访资源，首次完整构建了“父母孕前因素-DNM形成-子代健康”的代际研究模式。研究系统揭示了父母年龄对子代DNM形成的差异化影响模式：父源gDNM随父亲年龄呈稳定线性累积，而母源gDNM则在29-32岁后出现加速累积，并伴随特定突变谱改变。更重要的是，研究发现，高龄生育相关的父源gDNM并非直接导致子代不良健康结局，而是通过影响孕周、出生体重等生命早期发育表型间接影响子代健康，这一发现为理解父亲年龄影响子代健康的遗传学基础提供了新的认识。

另一方面，ART是影响生殖健康的重要因素。研究通过对ART各临床操作环节的系统拆解，首次揭示了不同操作对子代DNM形成的差异化影响：单精子卵胞浆内注射（ICSI）与父源gDNM增加相关，而GnRH拮抗剂促排方案与母源gDNM增加相关。进一步分析发现，ICSI相关父源gDNM增加可介导ART对子代早产及低出生体重风险，提示父源相关生殖因素可通过DNM影响子代生命早期发育。

此外，通过优化DNM检测策略，研究还将分析拓展至受精后早期胚胎发育阶段产生的嵌合突变（early post-zygotic mutation，EPZM），发现ART相关胚胎培养和移植过程与EPZM负荷增加相关，且特定类型的EPZM与子代1岁神经发育迟缓风险增加相关，提示胚胎早期的培养环境也可能影响早期胚胎发育阶段EPZM的积累。

这一系列研究依托大规模核心家系WGS和长期随访数据，首次证实了父源DNM在父源因素（如高龄妊娠和ART等）影响子代早期生长发育中的中介效应，将子代健康风险评估的窗口从孕期前移至孕前，推动围孕期健康管理模式由单一母源管理向父母共防拓展。在此基础上，研究明确了DNM作为连接父母因素与子代健康表型的重要分子标志物的价值，为建立父源生殖健康风险评估体系提供了分子靶标。未来，团队将进一步围绕父源生殖细胞突变形成与健康效应，依托CNBC长期随访体系持续追踪子代的健康轨迹，将传统疾病终点拓展至更广泛的健康表型，系统评估父源因素的长期健康效应；同时追溯父源生殖细胞突变形成及传递机制，结合精源突变和相关多组学检测技术，推动建立围孕期父母共同参与的风险评估和精准防控体系。

南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室和公共卫生学院秦娜教授、戴俊程教授、江玥副教授、谢圆博士及吕红讲师为论文共同第一作者，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌主任、沈洪兵院士和王铖教授为通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04585-2

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