上海
抑郁症影响着全球逾3亿人，是致残率最高的精神疾病之一。然而，近三分之一患者对现有抗抑郁药应答不佳，凸显了我们对发病机制认知的深层不足。近年研究提示，小胶质细胞异常激活所致的突触过度修剪在抑郁病理中扮演关键角色，但驱动小胶质细胞从“稳态管家”向“过度修剪工”转变的上游信号，及其背后的代谢与表观调控网络，仍未阐明。
近日，南京医科大学鲁明教授团队在Cell Reports发表题为CCR5 drives glucose metabolic reprogramming to control microglial synaptic pruning via histone lactylation in a mouse model of depression的研究论文，系统阐明了趋化因子受体CCR5通过驱动小胶质细胞代谢重编程、进而诱导组蛋白乳酸化修饰调控突触修剪的全新通路，为抑郁症的病理机制提供了“免疫–代谢–表观”交叉调控的新范式。
研究团队首先对抑郁症患者外周血进行单细胞RNA测序，发现CCL5-CCR5信号轴显著上调。在慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型中，进一步确认CCR5在海马区激活的小胶质细胞中特异性高表达，且与小鼠抑郁样行为严重程度成正相关。借助小胶质细胞特异性CCR5敲除小鼠，团队发现敲除CCR5不仅能显著缓解CSDS诱导的社交回避与快感缺失等抑郁样行为，还可有效抑制小胶质细胞的异常激活，表明CCR5是驱动抑郁症中小胶质细胞病理改变的关键上游分子。
那么，CCR5究竟如何一步步推动抑郁进程？传统观念认为CCR5是引导免疫细胞迁移的趋化因子受体，而本研究揭示其在脑内小胶质细胞中“兼职”代谢操控者：CCR5通过与VHL蛋白结合，干扰后者对HIF-1α的泛素化降解，使HIF-1α大量累积；累积的HIF-1α继而重编程细胞能量代谢，促使氧化磷酸化向有氧糖酵解转换，导致乳酸大量堆积。乳酸作为信号分子，驱动组蛋白H4K12位点乳酸化修饰，而这一表观“开关”恰好坐落于补体基因的启动子区域，促进补体转录扩增。最终，补体蛋白充当过度“标签”，引导小胶质细胞对海马突触进行“激进型”修剪——过度清除树突棘，引发突触丢失与抑郁行为。因果链验证同样精彩：糖酵解抑制剂可阻断乳酸生成，从而“叫停”整条病理通路；而向正常小鼠脑内直接注射乳酸，则足以“复刻”出抑郁样表型。
本研究的创新性在于，首次将CCR5的生物学功能从经典的免疫趋化拓展至代谢调控维度，并揭示了组蛋白乳酸化这一新型表观修饰在抑郁症突触病理中的关键作用。研究指出，靶向CCR5、糖酵解通路或乳酸化修饰均可成为抗抑郁药物研发的新方向；尤其值得关注的是，CCR5已有临床可用的拮抗剂（如马拉韦罗），为“老药新用”策略提供了坚实的理论依据。该工作不仅深化了我们对抑郁症神经免疫代谢机制的认识，也为开发基于突触可塑性修复的疾病修饰疗法奠定了实验基础。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117749
制版人：十一
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