黄素催化剂在有机合成中的应用

引言

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01

黄素辅因子介导氧化、脱氢、单加氧和还原等多样化学转化，其无金属、资源节约的特性使黄素催化成为现代有机合成的重要目标。数十年来，合成黄素的氧化还原性质已被系统研究，当前趋势涉及后期官能团化及新型衍生物设计。现聚焦近十年（定制）黄素在有机转化中的催化应用，按光化学氧化/还原、敏化、氧化、共价活化和Brønsted酸光催化依次展开。黄素依赖性酶催化不在此讨论。

图1. 取代黄素及相关化合物核心结构（FAD、FMN、RF、RFTA、RFTB）（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

光化学氧化（通过自由基中间体）

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02

激发态醌型黄素的氧化是最主要的反应模式，涉及碳中心自由基的生成。

苄位氧化。茴香醇（3）经激发黄素1氧化为苄位自由基4，生成4-茴香醛（5）（图2）。Gschwind揭示溶剂决定反应机理。Cibulka开发脱氮黄素盐2在无氧条件下氧化苄醇，与电化学联用可兼容硫醚。König实现4-甲基茴香醚（10）直接氧化，可扩展至缺电子底物并用于聚苯乙烯降解。

图2. 茴香醇3→4-茴香醛5；脱氮黄素盐2无氧氧化；4-甲基茴香醚（10）→4-茴香醛（5）。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

硅基烯醇醚氧化。12经黄素氧化为烯丙基自由基，在K₂S₂O₈存在下生成不饱和酮13（光化学Saegusa-Ito反应）；可被缺电子烯烃16捕获生成酮18，或引入CF₃得到γ-三氟甲基酮19（图3）。β-酮酸20经氧化脱羧生成α,β-不饱和酮21。

图3. 硅基烯醇醚12→不饱和酮13；自由基捕获→18/19；β-酮酸20→21。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

二烯/脱氢氨基酸。环庚二烯（23）和脱氢氨基酸（26）生成自由基后与黄素22形成可逆共价加合物（如24），TEMPO捕获证实自由基中间体（图4）。

图4. 环庚二烯23→加合物24；脱氢氨基酸26→自由基28→酰亚胺29a/29b。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

胺氧化。叔胺30经氧化/去质子化生成亚胺阳离子32和烯胺33，用于生物活性分子标记（图5）。C6-Br黄素35因更高激发态氧化强度提高收率。氨基甲酸酯37在不同碱下分别生成半缩醛胺38或烯胺39。

图5. 叔胺30→烯胺33；C6-Br黄素35提高效率；氨基甲酸酯37→38或39。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

吲哚氧化。吲哚40经单电子氧化生成自旋离域阳离子，与脱氢丙氨酸41反应生成色氨酸衍生物42（图6）。

图6. 吲哚40→色氨酸衍生物42（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

硫醚氧化。硫醚经单电子氧化/去质子化生成α-硫碳自由基，与脱氢氨基酸43反应生成甲硫氨酸衍生物44（图7）；也可与烯烃/炔烃/腈反应。

图7. 硫醚→α-硫碳自由基→44；醚/缩醛→α-氧碳自由基→47/49。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

醚/缩醛氧化。经氢原子夺取生成α-氧碳自由基，与亚苄基丙二腈16生成α-取代醚47，或与脱氢氨基酸48生成非天然氨基酸衍生物49（图7右）。

酚/萘酚氧化。生成芳氧基自由基（52），用于酪氨酸近端标记（55）或分子内环化（51）（图8）。

图8. 萘酚50→芳氧基自由基52→环化产物51或加合物55。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

羧酸脱羧。激发黄素催化脱羧生成碳中心自由基，被57捕获实现肽C端选择性修饰（58）（图9）。与Selectfluor联用实现脱羧氟化。

图9. 肽56→修饰肽58；Fmoc-氨基酸56'→半缩醛胺59；脂肪酸→烯烃62；联苯羧酸63→香豆素64。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

硼酸氧化。光黄素催化氧化硼酸65生成芳基自由基，与缺电子烯烃57生成丙二酸酯66，可引入非天然氨基酸（67）（图10）。钯配合物可提高效率。

图10. 硼酸65→丙二酸酯66→肽67；钯配合物提高效率→70。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

光化学还原

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激发氢醌型黄素71实现还原。巴比妥酸72还原为羰游基后经5-exo-trig环化生成半缩醛胺73（图11），化学选择性优于SmI₂。

图11. 巴比妥酸72→半缩醛胺73；杂化底物74化学选择性→76。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

脱氮黄素77经DIPEA还原生成半醌自由基，再激发后还原芳基溴78为脱卤产物79，定制催化剂可脱氯（80–82）（图12）。去质子化咯嗪83也能还原4-溴苄腈84为苄腈85。

图12. 脱氮黄素77→脱卤产物79；去质子化咯嗪83→85。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

三线态能量转移

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(−)-核黄素敏化不饱和酯。(E)- 86 →(Z)- 86 （图13）。环收缩黄素 92 （ET=244 kJ mol⁻¹）可敏化环庚二烯 23 生成双环 93 （图14）。咯嗪 97 （ET↑~40 kJ mol⁻¹）用于[2+2]光环加成（图15）。脱氮黄素 100 （ET=249 kJ mol⁻¹）活化和生物素衍生物 103 用于光邻近标记（图16）。

图13-16. 烯烃异构化（86→Z-86）；环收缩黄素92→双环93；咯嗪97→[2+2]产物99；脱氮黄素100→光邻近标记。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

与O₂的反应

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黄素敏化生成单线态氧，苯酚104→对醌甲基化物105→加合物106（图17）。氨基黄素108实现硅基烯醇醚12的Schenck烯反应。

图17. 苯酚104→106；氨基黄素108→氢过氧化物107。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

黄素/碘联用。黄素盐109氧化I⁻再生碘催化剂，用于腙112→1,2,3-噻二唑114、吡唑啉酮115硫醚化、N-甲基吲哚118与吡唑119的C–N键形成（图18）。

图18. 黄素/碘联用：腙112→114；吡唑啉酮115→116；吲哚118+吡唑119→120（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

卤化。模拟黄素依赖性卤化酶，茴香醇.3.还原黄素后生成过氧酸123，将Cl⁻转化为亲电Cl物种实现茴香醚121氯化（图19）。双黄素126和LiBr实现酪氨酸124溴化。

图19. 茴香醚121→122；酪氨酸124→125（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

通过共价中间体的催化

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黄素盐127与硝基乙烷128形成共价加合物，经Henry反应生成129（图20）；酯132与黄素134加合实现脱保护生成羧酸133。黄素盐135与PPh₃加合物实现Mitsunobu酯化（137）（图21）；次亚膦酸酯加合物140作为甲基化试剂将吡啶141转化为142。

图20-21. 硝基乙烷128→Henry产物129；酯132→羧酸133；黄素盐135→Mitsunobu酯化137；次亚膦酸酯→甲基化142。（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

Brønsted酸光催化

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RFTA光照生成质子化半醌（pKa=8.3），催化4-甲基苯甲醛142与丙烷-1,3-二硫醇143生成硫缩醛144（图22）。电化学产生的激发态质子化RFTB（pKa=-6）催化酯145→酰胺146的Ritter反应。

图22. 黄素半醌（pKa=8.3）→硫缩醛144；激发态质子化RFTB（pKa=-6）→Ritter反应146（图源：Angew. Chem., 2026, https://doi.org/10.1002/anie.6683110）

展望

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近十年黄素催化剂在光氧化/还原、敏化和共价催化中展现丰富反应性，大多具仿生性质。主要挑战包括瞬态中间体（半醌、共价加合物、氢过氧化物）的表征、催化负载量降低和转化数提高。更深理解反应性（激发态）黄素物种将催生新反应性。化学设计的小分子结合口袋有望实现立体和位点选择性黄素催化。

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