【Nat. Chem.】Phil S. Baran烷基肼或磺酰肼高效制备磺酰氟！

硫是药物核心杂原子，近 1/4 畅销小分子药物含硫结构，1900–2010 年获批含 S (VI) 药物共 58 个，烷基 S (VI) 仅占 36%；2011–2025 年获批含 S (VI) 药物共 39 个，烷基 S (VI) 占比飙升至 64%；证明药物研发对烷基六价硫结构需求爆发。

现存合成方法具有诸多瓶颈，芳基 S (VI) 可通过温和过渡金属催化简便制备，但烷基 S (VI) 传统路线依赖 SN2 极性取代，先生成二价硫醚，再强氧化至 S (VI)；氧化步骤选择性差、易破坏多官能团复杂分子，仅能构建简单烷基硫结构。自由基 C-S 键构建替代方案，烷基自由基捕获 SO₂生成亚磺酸盐 S (IV)，可衍生砜、磺酰胺、磺酰氟等全部 S (VI) 衍生物；但已报道自由基磺化体系依赖特殊前体、昂贵试剂、复杂操作，难以用于复杂分子后期修饰与放大。

近期，Phil S. Baran和Yu Kawamata团队报道一套通用合成体系，可由酮、醇、胺等大宗易得非活化原料及复杂骨架分子发散式合成烷基六价硫化合物。该方法核心是以烷基肼（或磺酰肼衍生物）作为实用自由基前体，仅通过简单加热活化即可高效均裂生成烷基自由基；反应条件温和、操作简便，无需光催化剂、昂贵金属试剂与复杂装置。本文共合成 70 余种含硫分子，可在不使用保护基的前提下直接对复杂天然产物进行后期官能化修饰。【Nat. Chem. (2026). https://doi.org/10.1038/s41557-026-02212-8】

反应条件优化

文章建立两套独立可互补的自由基磺化工艺：中性还原体系 A（磺酰肼底物，Ni 催化）、氧化体系 B（烷基肼盐酸盐底物，Fe 催化）。

体系 A：氧化还原中性路线，烷基磺酰肼为底物

底物：对甲苯磺酰烷基肼（TsNHNHR）；SO₂源筛选：DABSO（36% 收率）、液态 SO₂、NaHSO₃（无三乙胺时 45% 收率）；溶剂筛选：DMF/MeCN 1:1 混合溶剂最优，目标亚磺酸盐收率 49%；金属添加剂筛选：NiCl₂・DME / 联吡啶（bpy）10 mol% 催化，核磁收率 95%，酸化后分离亚磺酸产率 92%；标准操作：60 ℃加热 12–24 h，后加 Selectfluor 一锅氧化为磺酰氟。

体系 B：氧化型路线，烷基肼盐酸盐为底物

底物：RNHNH₂・HCl；核心是Fe催化空气室温氧化生成重氮中间体释放 N₂产烷基自由基。

条件梯度筛选：

10 mol% Fe (TPP) Cl + 空气，60 ℃，产物收率 25%；

2 当量 FeCl₃，60 ℃，收率 93%；

10 mol% FeCl₃+ 二氯乙烷助氧化剂，60 ℃，83%；

无 Fe 仅二氯乙烷，无产物（痕量）；

10 mol% FeCl₃+ 空气 60 ℃，过度氧化仅 45%；

10 mol% FeCl₃+ 空气室温（r.t.），最优，收率 97%；一锅制备磺酰氟：直接加入 3 当量 Selectfluor，兼具氧化亚磺酸盐、氟化双重功能，模板底物分离收率 80%。

体系对比选择原则: 1）体系 A（磺酰肼）：化学选择性更优，适用于含硫醚、易氧化杂环底物（如四氢噻喃底物 48，体系 B 完全无产物 N.D.）；但磺酰肼反应会生成对甲苯亚磺酸盐副产物，大规模纯化繁琐；2）体系 B（烷基肼）：原子经济性更高、放大纯化简单，适合百克级制备；但对易氧化含硫骨架兼容性差；3）底物易得性：商用烷基肼优先选 B；存在氧化敏感官能团、肼盐极性难纯化时优先选 A。

底物普适性

1. 一级 / 苄基烷基磺酰氟（体系 A 为主）

简单脂肪链: 游离醇取代 32（45%）、Cbz 保护胺 33（55%）、端烯 34（83%）、炔 35（84%）；市售单价超 900 美元 / 克；

长链脂肪族: 36（81%），FAAH 抑制剂，商用价 5080 美元 / 克，原料十六醇仅 30 美元 / 千克；

芳苄基、吡啶苄基: 37（81%）、38（68%）。

2. 二级环状烷基磺酰氟（杂环、脂环、螺环、桥环）

哌啶、氮杂环系列：30（A:85%/B:80%）、39（94%）、40（A:85%/B:81%）、41（78%），商用单价超 1000 美元 / 克，传统路线 4 步；

环己烷取代：酯 42（A:70%/B:65%）、游离醇 43（85%，非对映比 2.5:1）、Boc 胺 44（79%）；

特殊脂环：二氟环己烷 45（69%）、吡喃 46（77%）、四氢噻喃 47（73%）、四氢噻喃二氧化物 48（仅体系 A 69%，体系 B 无产物）；

螺环、金刚烷、氮杂双环：49（78%）、50（77%）、55（78%）、56（91%）；

氨基酸骨架：脯氨酸 53（90%）、雌甾天然产物 54（77%）。

3. 无环二级、三级烷基底物

酮衍生无环砌块 59（85%），商用 1200 美元 / 克，本文仅两步由廉价酮制备；亮氨酸衍生物 60（68%），传统路线 12 步总收率＜12%；三级吡咯烷 61（68%）。

4. 芳基肼拓展、底物局限

芳基肼可制备芳基磺酰氟：氰基苯 64（65%）、苄氧基苯 65（41%）；局限底物（收率极低或无产物）：伯烷基卤代物衍生 67、立方烷骨架 68、氰甲基肼 69、葡萄糖多羟基 70，均难以得到目标产物。

合成实用性验证 1. 百克级放大实验（体系 B）

目标产物 40（Cbz哌啶磺酰氟），投料对应烷基肼 100 克规模；10 mol% FeCl₃、5 当量 NaHSO₃、3 当量 Selectfluor，DMF 室温反应；粗产物经简单硅胶短柱洗涤，分离得到 84.9 g 纯品，收率 80%，验证工业化放大潜力。

2. 高价值药物砌块简化合成

1）赖氨酸衍生放射性配体砌块 18：传统 8 步总收率 12%；本文由 Boc-Lys-OtBu 制备磺酰肼，体系 A 一步磺化、脱 Boc，总收率 55%，且手性中心无差向异构。

2）弗林蛋白酶抑制剂前体磺酰胺 81：传统 8 步、Cl₂氧化、总收率＜10%；本文商用醛一步制磺酰肼，一锅磺化 + 磺酰胺化，分离收率 54%。

3）FAAH 抑制剂 87：传统 9 步；本文双肼可编程分步自由基磺化，兼容分子内游离羟基，大幅缩短步骤。

3. 复杂药物 / 大环抗生素无保护基后期修饰

策略：醇经 Mitsunobu、羰基经还原胺化原位引入磺酰肼，直接体系 A'（DABSO 替代 NaHSO₃适配酸性敏感氨基糖）加热磺化；1）替格瑞洛（抗血小板药物）修饰产物 91，收率 49%，一锅转化无需保护基；2）螺旋霉素修饰产物 19，收率 57%；万古霉素耐药粪肠球菌抑菌 MIC＞128 mg/L，抑菌活性弱于母药（母药 MIC=8 mg/L）；3）红霉素修饰产物 20，收率 44%（非对映比 1.5:1）；MIC=8 mg/L，对比母药 16 mg/L，抗菌活性提升一倍；亮点：全程不使用任何羟基、氨基保护基，是现有方法无法实现的直接后期修饰。

方法拓展：烷基亚磺酰胺立体保留合成 1. 亚磺酰胺合成工艺开发

以三苯甲硫亚胺 TrNSO 为自由基捕获试剂，体系 A 基础改良：CoI₂/bpy 10 mol% 催化、K₂CO₃碱、DMF 60 ℃；条件筛选最优收率 69%；无金属仅 25% 收率，Fe 催化仅 19%，Ni 催化仅 51%，钴系最优；底物兼容端烯、苄醚、杂环、氨基酸、哌啶、硫醚、游离醇、氮杂双环等；粗产物直接加 Selectfluor 可一步转化磺酰亚胺氟，无需分离中间体。

2. 立体保留自由基 C-S 构建

传统 SN2 磺化发生构型翻转，本自由基体系可实现立体构型保留：1）未保护哌啶手性底物 104：无金属乙酸乙酯体系产物 105 ee=69%，加硅胶提升至 74%；重结晶后 ee 可达 99%；X 射线单晶衍射证实立体保留；2）吡咯烷手性底物 106：产物 ee=78%，重结晶手性纯；3）非对映底物 3 - 甲基脯氨酸 107：产物 108 收率 43%，顺式：反式 = 5.5:1；对比光氧化还原自由基体系：无任何产物，证明本热引发独特立体选择性优势；溶剂效应显著：乙酸乙酯大幅提升对映选择性，DMF 溶剂金属 Ni 催化会大幅消旋（ee 由 29% 降至 15%）。

机理研究

证实存在两条竞争反应路径，完美解释收率、立体选择性差异。

1. 自由基钟实验（环丙基磺酰肼 110）

体系 A（Ni 金属存在）：仅开环重排产物 111，收率 62%，说明大量游离烷基自由基；无金属条件：开环产物 111（30%）+ 直接捕获产物 112（19%）；112 来自笼内自由基重组，是立体保留来源；结论：金属促进自由基脱离溶剂笼，发生外消旋；无金属倾向笼内重组，保留构型。

2. 变温扫描反应量热（TSR）

1）Ni 金属使反应起始温度降低 10–20 ℃，动力学能垒更低，反应更快、收率更高，但立体选择性下降；2）手性底物量热数据：DMF+Ni，产率提升但 ee 大幅降低；无金属乙酸乙酯，反应启动温度延后，产率略降，但 ee 显著提升；3）溶剂黏度 / 极性调控自由基笼逃逸效率，是立体选择性核心调控因素。

3. DFT 理论计算

两条竞争过渡态路径：1）金属辅助路径 TSA：肼快速分解释放游离烷基自由基（能垒 ΔG‡≈5–10 kcal/mol），自由基自由扩散快速外消旋，产物消旋；2）无金属笼式路径 TSB：SO₂先与重氮中间体结合，协同 C-N、N-S 键断裂，同步释放 N₂生成碳-硫笼内双自由基；笼内无势垒快速重组，立体完全保留；该路径能垒更高，需更高活化温度、特定溶剂。Löwdin 自旋密度分析证实 TSB 过渡态 C、S 原子同时存在自旋，协同断键是立体保留根源。

实验通用操作方法 方法 A（中性 Ni 催化磺酰肼制磺酰氟）

1 当量烷基磺酰肼、3 当量 NaHSO₃、10 mol% NiCl₂・DME、10 mol% bpy，DMF/MeCN 各 0.5 mL，氩气保护 60 ℃搅拌 12–24 h；冷却至 0 ℃加 2.1 当量 Selectfluor，室温 1 h；乙酸乙酯萃取，水洗饱和食盐水，硫酸钠干燥，柱层析纯化。

方法 B（氧化 Fe 催化烷基肼制磺酰氟）

1 当量烷基肼盐酸盐、5 当量 NaHSO₃、10 mol% FeCl₃，DMF 1 mL；0 ℃加入 3 当量 Selectfluor，室温搅拌 6 h；后处理同上，硅胶柱分离磺酰氟。

亚磺酰胺合成通用步骤

1 当量磺酰肼、2 当量 TrNSO、10 mol% CoI₂、10 mol% bpy、3 当量 K₂CO₃，DMF 60 ℃反应 12 h，萃取柱层析得到烷基亚磺酰胺。

本文证实易得的烷基肼与磺酰肼可作为高效合成前体，以极具实用价值的方式构建各类烷基硫骨架。该反应体系官能团兼容性极广（全文共 76 个底物验证）、可实现百克级放大、能够立体保留地构建 C-S 键；同时借助自由基钟、反应量热、高精度理论计算完整阐明了双重竞争反应机理。

参考资料：Wang, S., Cagan, D.A., Tsien, J. et al. Highly chemoselective access to alkyl-sulfur compounds via N 2 extrusion of alkyl hydrazines. Nat. Chem. (2026). https://doi.org/10.1038/s41557-026-02212-8