北京
分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白泛素化并经蛋白酶体降解的新型小分子药物。由于分子胶降低了对靶蛋白活性口袋的依赖，因此，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库。
人体内有600多个E3连接酶，CRBN目前依然是分子胶降解剂开发的主要靶向E3连接酶。结构研究表明，分子胶结合CRBN后招募的底物蛋白（靶蛋白）往往包含一种典型的β- hairpin G-loop降解子（degron）或类似结构，这限制了可靶向靶点的数量。
缺乏G-loop基序的KAT2A是一种潜在的抗癌靶点（KAT2A 与由MYC或ER驱动的致癌性转录程序相互作用，并对维持白血病干细胞样细胞至关重要），然而，由于KAT2A与KAT2B及其他KAT（赖氨酸乙酰转移酶）家族成员具有高度同源性，选择性地抑制KAT2A一直难以实现。
近日，发表在Science杂志上的一项突破性研究中，来自Dana-Farber癌症研究所的一个科学家团队证实，靶向CRBN的分子胶能够通过一种新的识别机制，选择性降解KAT2A，这一发现有望扩大分子胶降解剂的潜在靶点数量。
具体来看，研究人员首先分析了一个大型的降解组学（degradomics）与CRBN相互作用数据库，并确定Compound 1是一种强效且特异性的KAT2A分子胶降解剂。生化实验证实，降解过程需要CRBN、泛素化以及蛋白酶体活性；体外泛素化检测表明KAT2A是CRBN的直接新底物。
进一步的实验将招募界面定位到KAT2A的N端结构域，而该结构域不含G-loop结构，这初步提示靶点识别机制与此前描述的CRBN底物存在根本性差异。
接着，经过药物化学优化，研究生成了Compound 4，该分子消除了GSPT1/2的非特异性降解，并增强了对KAT2A的活性。蛋白质组学分析进一步证实，KAT2A是唯一稳定的降解靶点，其降解导致了组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）乙酰化水平显著降低。
接着，研究人员分析了CRBN–Compound 4–KAT2A三元复合物的冷冻电镜结构。结果显示，Compound 4结合CRBN后通过识别KAT2A N端区域一个球状α-螺旋结构域中暴露于表面的酪氨酸（Y200）招募KAT2A，随后，KAT2A与CRBN之间额外形成“螺旋界面”（Helix interface）和“环界面”（Loop interface），形成“三方锁定”，最终高效诱导KAT2A降解。突变分析证实，Y200相互作用或邻近接触面的破坏会阻止CRBN的招募和泛素化。这些发现确定了独立于经典降解子的完全不同的底物识别机制。
最后，科学家们研究了选择性降解KAT2A的治疗效果。Compound 4抑制了携带KMT2A重排的急性髓系白血病（AML）细胞系的增殖。不过，尽管在所有AML模型中，KAT2A被有效降解，H3K9乙酰化水平降低，但仅部分模型表现出增殖受阻，表明仅靠KAT2A的降解不足以预测治疗反应。
在体内，使用患者来源的异种移植AML模型，Compound 4每日给药减轻了白血病负荷，降低了H3K9乙酰化水平，并显著延长生存期，且未出现明显毒性。
这些发现表明，靶向CRBN的分子胶可通过非经典结构特征识别底物蛋白，从而拓展可能最终实现靶向降解的蛋白质范围。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/d41573-026-00132-3
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