华南理工，再发Nature！

8月5日，华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心/生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队在创新设计免疫原性细胞死亡方式方面取得重要研究进展。

团队通过化学设计，精准编程肿瘤细胞死亡时序，创造不依赖膜成孔蛋白通路的免疫原性细胞死亡模式，为免疫治疗的增效提供了新思路，相关研究成果在线发表于国际顶级期刊Nature。

论文以“Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy”为题，由华南理工大学联合中山大学孙逸仙纪念医院、西湖大学、中国科学技术大学等多家单位协同完成。袁月玲博士（原为学院博士、博士后，现为中山大学孙逸仙纪念医院助理研究员）、梁丽芳博士（学院博士、博士后）、李杰博士（原为学院生物医学工程博士毕业生，现为徐州医科大学讲师）为论文共同第一作者，生物医学科学与工程学院熊梦华教授、中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕研究员、西湖大学程建军教授、中国科学技术大学肖石燕教授为共同通讯作者。研究过程得到省内多家三甲医院及高校科研团队的鼎力支持，是学科交叉、校院协同、产学研融合的典型原创性成果。

当前，以免疫检查点阻断为代表的肿瘤免疫疗法改变了癌症治疗格局，但临床存在响应率低等问题。已有研究表明，焦亡、坏死性凋亡等裂解性细胞死亡能够有效激活机体抗肿瘤免疫，增效免疫治疗效果。

但作为受调控mLCD关键执行者的膜成孔蛋白（如Gasdermin、MLKL等）在类型、表达水平和突变方面存在肿瘤异质性，且它们的激活受多种复杂信号通路网络的精密调控，导致相同刺激下产生不同的细胞死亡模式，使受调控的mLCD与相对免疫沉默的凋亡过程之间发生转换和串扰。这促使研究者探索一种不依赖膜成孔蛋白的免疫原性mLCD模式的可能性。

01

摆脱膜成孔蛋白依赖

人为创制免疫原性细胞死亡模式

针对这一核心科学难题，熊梦华教授团队另辟蹊径，跳出传统细胞死亡信号通路研究框架，依托长期深耕的膜裂解生物材料，探索出一条材料物理调控、时序精准可控的技术路径。团队通过人工合成功能多肽实现肿瘤细胞死亡的程序化精准调控，突破了现有肿瘤免疫治疗的技术局限。

图1. 酸响应膜裂解肽介导一个从溶酶体膜破裂（LMR）到质膜破裂（PMR）的时间滞后过程，在肿瘤细胞中诱导免疫原性膜裂解性细胞死亡

研究团队精准设计并合成了酸响应性膜裂解肽aMPC16-CA50，利用肿瘤微环境、溶酶体内部的梯度酸性特征，实现材料活性的分级响应，在肿瘤细胞中成功诱导出全新的免疫原性裂解性细胞死亡（mLCD）模式。该模式具备独特的时序特征：先触发溶酶体膜破裂，延迟启动细胞质膜破裂。

这一“时序差”设计是激活抗肿瘤免疫应答的关键。延迟性质膜破裂为溶酶体内容物释放、肿瘤细胞炎症转录程序激活预留了充足时间窗口，能够有效提升死亡肿瘤细胞的免疫原性，促进树突状细胞通过MHC-I分子高效呈递抗原，进而促进T细胞活化和抗肿瘤免疫应答。经动物实验证实，该多肽材料可显著提升免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果，且全身给药小鼠耐受性良好。

02

八年潜心深耕

坚守原创科研攻坚之路

该项研究历时八年全力攻坚，包含两年返修时间。研究前三年处于完全探索阶段，时序调控膜裂解能否有效激活抗肿瘤免疫尚无定论，研究方向存在极大不确定性。本次成果的三位共同第一作者均为课题组早期深耕的博士生，是项目攻坚的核心骨干力量。

长期以来，熊梦华教授团队聚焦膜裂解生物材料领域持续深耕，在螺旋结构聚肽设计和活性调控等方向积累了丰硕成果，多项成果发表于Nature Nanotechnology、PNAS、Science Advances、JACS等国际顶级期刊。团队前期突破传统膜裂解材料“无差别杀伤”的安全瓶颈，实现pH超敏可控杀伤，而本次研究进一步实现从“可控杀伤”到“可控免疫激活”的跨越。

生物医学科学与工程学院宽松包容的科研育人氛围为原创研究保驾护航。学院坚持立德树人、科研育人理念，以高水平科研成果质量为核心标尺，构建激励机制，设立多维度的创新成果认定标准与正向激励通道，有效缓解了基础研究人才的科研压力，让青年学生能够沉心静气深耕原创课题，充分彰显了学院完善的人才培养体系与优良的学术生态。

03

推进临床转化

赋能精准肿瘤治疗

研究团队合影

未来，团队将聚焦于可临床转化膜裂解肽的开发，设计具备精准化学结构、可工业化量产的膜裂解肽，使其在静脉给药后于正常组织中保持“静默”状态，实现安全可系统给药；到达肿瘤组织后，则被酸性微环境选择性“激活”，精准执行“溶酶体先破、细胞质膜后破”的时序杀伤程序，从而高效激发患者自身的抗肿瘤免疫应答，为膜裂解肽的临床转化探索潜在路径。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10899-5

党委宣传部（融媒体中心）

信息来源：生物医学科学与工程学院

微信编辑：杨晓霓

初审：冀早早

复审：卢庆雷

终审：夏正林

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