Aging Cell | 薯蓣皂苷元激活SIRT1/PGC-1α通路改善年龄相关性肌少症

年龄相关性肌少症是一种以骨骼肌质量、肌力及运动功能进行性下降为特征的老年综合征，可显著增加老年人跌倒、失能和死亡风险。随着人口老龄化加剧，如何安全、有效地预防和改善肌少症已成为重要的公共卫生问题。骨骼肌卫星细胞是维持肌肉生长、修复和再生的成体干细胞。衰老过程中，卫星细胞数量及其增殖、分化能力下降，是骨骼肌再生障碍和肌少症发生的重要原因。因此，恢复衰老卫星细胞功能可能是改善肌少症的关键策略。薯蓣皂苷元（Diosgenin）是一种天然甾体皂苷元，具有抗衰老和代谢调节等药理活性，但其能否改善年龄相关性肌少症及具体作用机制尚不清楚。

近日，中南大学湘雅公共卫生学院秦虹、陈立章团队在衰老领域期刊Aging Cell在线发表题为DiosgeninAlleviates Age-Related Sarcopenia by Promoting Satellite Cell Proliferation and Myogenic Differentiation via Activation of the SIRT1/PGC-1α Signaling Pathway的研究论文。该研究利用自然衰老小鼠和D-半乳糖诱导的衰老C2C12细胞模型，系统揭示了薯蓣皂苷元改善年龄相关性肌少症的作用及分子机制。

研究人员选用18月龄自然衰老小鼠建立年龄相关性肌少症模型，并进行为期2个月的薯蓣皂苷元干预。与青年小鼠相比，衰老小鼠表现出明显的肌肉功能和肌肉质量下降，包括悬挂时间缩短、负重游泳耐力降低、腓肠肌指数下降以及肌纤维萎缩。薯蓣皂苷元干预后，小鼠的悬挂时间和负重游泳时间显著延长，腓肠肌指数提高，肌纤维横截面积增大，且肌纤维面积分布向较大范围移动。并且，薯蓣皂苷元并未明显影响小鼠体重，提示其改善作用主要与骨骼肌功能和组织结构恢复有关，而非整体体重变化。同时，薯蓣皂苷元还显著降低了骨骼肌中p16、p53和p21等衰老标志物的表达，表明其能够缓解老年小鼠的肌肉萎缩、功能下降及组织衰老表型。

随后，研究团队进一步关注骨骼肌卫星细胞的变化。卫星细胞是骨骼肌中的成体干细胞，其激活、增殖和成肌分化对于维持肌肉修复与再生至关重要。研究发现，衰老小鼠骨骼肌中Pax7+/Ki67+增殖性卫星细胞数量明显减少，提示衰老导致卫星细胞由静息状态进入增殖状态的能力受损。薯蓣皂苷元干预后，Pax7+/Ki67+细胞数量显著增加，表明其能够促进衰老卫星细胞的激活和增殖。

与此同时，薯蓣皂苷元还上调了Myf5、Pax7和MyHC II等成肌相关蛋白的表达。其中，Myf5参与成肌细胞早期命运决定，Pax7是维持卫星细胞特性的关键因子，而MyHC II则反映肌细胞的分化和成熟。上述结果提示，薯蓣皂苷元不仅能够促进卫星细胞增殖，还能够增强其成肌分化能力。在D-半乳糖诱导的衰老C2C12细胞模型中，研究人员同样观察到薯蓣皂苷元促进细胞增殖、提高成肌标志物表达并减轻细胞衰老的作用，进一步验证了动物实验结果。进一步探索卫星细胞功能恢复的调控机制时，研究人员发现，薯蓣皂苷元显著提高了骨骼肌组织及C2C12细胞中METRNL和IGF-1的表达。METRNL和IGF-1均是参与骨骼肌生长和修复的重要肌因子，可调节卫星细胞激活、增殖和成肌分化。衰老过程中，这些肌因子表达下降可能导致卫星细胞所处的再生微环境受损。薯蓣皂苷元同时提高METRNL和IGF-1的mRNA及蛋白水平，提示其可能通过改善肌因子微环境，为卫星细胞功能恢复和骨骼肌再生提供有利条件。

机制方面，研究团队将关注点聚焦于SIRT1/PGC-1α信号通路。PGC-1α是调节骨骼肌代谢、线粒体功能和肌因子表达的重要转录共激活因子，其活性受到乙酰化修饰的精细调控。研究发现，衰老小鼠骨骼肌和衰老C2C12细胞中SIRT1及PGC-1α蛋白表达下降，同时PGC-1α乙酰化水平升高，提示PGC-1α转录共激活功能受损。薯蓣皂苷元干预后，SIRT1和PGC-1α蛋白表达显著升高，PGC-1α乙酰化水平降低，其下游线粒体代谢相关基因Cpt1b的表达也明显增加，表明薯蓣皂苷元能够促进PGC-1α去乙酰化激活，并增强SIRT1/PGC-1α信号通路活性。

为了验证SIRT1是否为薯蓣皂苷元发挥作用的关键环节，研究人员在衰老C2C12细胞模型中使用SIRT1特异性抑制剂EX527进行干预。结果显示，抑制SIRT1后，薯蓣皂苷元诱导的PGC-1α表达升高和去乙酰化激活受到明显阻断，其下游Cpt1b的表达也随之下降。与此同时，薯蓣皂苷元对METRNL和IGF-1的上调作用被显著削弱，Myf5、Pax7和MyHC II等成肌相关蛋白的改善作用也受到抑制。此外，p53、p21和衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞再次增加。上述结果表明，薯蓣皂苷元减轻细胞衰老、改善肌因子表达并促进成肌分化的作用在很大程度上依赖SIRT1信号。

在此基础上，研究团队进一步通过分子对接和细胞热位移分析验证薯蓣皂苷元与SIRT1之间的相互作用。分子对接结果显示，薯蓣皂苷元能够稳定结合于SIRT1蛋白的活性口袋，预测结合能为−9.0 kcal/mol，并与多个关键氨基酸残基形成相互作用。细胞热位移分析进一步发现，薯蓣皂苷元处理后SIRT1蛋白在较高温度下表现出更强的稳定性，为二者存在直接物理相互作用提供了进一步证据。

综上所述，该研究构建了完整的作用机制链条：薯蓣皂苷元靶向并激活SIRT1，促进PGC-1α去乙酰化及功能恢复，进而上调METRNL和IGF-1等肌因子的表达，改善卫星细胞所处的再生微环境，促进卫星细胞增殖和成肌分化，最终减轻衰老相关的肌纤维萎缩，改善骨骼肌质量、肌力及运动耐力。研究团队从动物整体表型、骨骼肌组织学改变、细胞衰老、卫星细胞功能、肌因子调控以及药物靶点验证等多个层面揭示了薯蓣皂苷元改善年龄相关性肌少症的分子机制，为SIRT1/PGC-1α信号轴作为肌少症干预靶点提供了新的实验依据，也提示薯蓣皂苷元可能成为防治年龄相关性肌少症及促进健康衰老的候选天然活性物质。

本文通讯作者为秦虹教授和陈立章教授，第一作者为博士研究生曾心，丁涵和李子业为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70651

制版人：十一

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