对话耶鲁大学张迪：从一张大脑地图开始，她想预测疾病如何发生

耶鲁大学生物医学工程教授、空间多组学技术的重要推动者樊荣，作为导师指导了张迪五年多。他曾如此评价这位年轻研究者：张迪不仅是一名能力出色的工程师，也是一位正在拓展空间基因组学概念边界的科学家。

张迪现任耶鲁大学副研究科学家，主要从事空间多组学技术与神经免疫相关研究。最近，她入选了《麻省理工科技评论》中国区“35 岁以下科技创新 35”人名单。

2023 年，她作为主要开发者建立空间表观组-转录组共测序技术；2025 年，她又进一步开发出可在同一张组织切片上联合检测染色质状态、RNA 和蛋白质的空间三组学平台。两项成果均以第一作者发表于 Nature。

借助这些工具，她和合作者绘制了小鼠脑发育及脱髓鞘-修复过程的时空多组学图谱，并发现局部损伤发生后，远端白质区域也会出现小胶质细胞激活。这提示神经炎症信号可能沿着大脑中的特定结构向远处传递。

这项发现也把张迪的研究推向了新的问题：炎症由谁最先触发？沿哪些通路扩展？在恢复阶段，哪些细胞主导恢复？又应该在什么时间窗口进行干预？

目前，张迪正将研究重点进一步聚焦于多发性硬化症等神经免疫疾病。她希望把小鼠模型中的发现拓展到真实人脑组织和三维类器官，并结合空间多组学与计算建模，建立描述疾病空间演化的基本框架。

以下是 DeepTech 与张迪的对话。

从捕捉信号到理解生命机制

DeepTech：你早期做光催化、生物传感，后来转向空间多组学与脑科学，研究跨度很大。每次跨领域时是如何抉择的？

张迪：确实回头看跨度挺大的（笑）。但每个阶段我基本都是跟着自己的兴趣，以及真正关注和希望回答的问题走。

虽然这些研究分属材料、传感、多组学和脑科学等不同领域，但从整体上看，也可以把它们放在生物医学工程的交叉框架下理解：通过开发新的材料、微流控检测和分析工具，逐步从材料与能量转换走向生物信息获取，并进一步研究生命过程和疾病机制。

一开始做光催化和生物传感时，主要关注材料如何响应外界刺激，以及如何通过微流控和检测技术捕获生物标志物，并将其转化为可以测量的信号。但在这个过程中，我逐渐意识到，相比于检测到了什么，我更感兴趣的是这些生物信号为什么会产生，以及在复杂生命系统中，它们背后的分子机制是什么。

基于这种兴趣的转变，我后来逐渐转向空间多组学和脑科学，希望从检测少数生物标志物，进一步走向对真实组织中大量分子状态、空间关系及其调控机制的系统观察，从而理解复杂生命系统是如何运作的。

DeepTech：听起来你从偏工具开发，逐步转向了利用技术去研究疾病机制。

张迪：可以这么理解。早期确实更偏工具层，比如做传感器、本质是在构建检测手段。随着多组学技术逐渐成熟，我开始有能力用这些工具去回答更深层的问题，比如疾病的发生机制、分子层面的变化等。所以整体路径上，确实是从做工具，逐步走向用工具解决科学问题，尤其是去理解疾病和生命过程的机制。

DeepTech：空间多组学对普通人来说还是一个比较陌生的概念。能否先介绍一下，在空间多组学出现之前，我们研究大脑能看到什么？有了空间多组学之后，又多看到了哪些信息？

张迪：我可以举一个比较形象的例子。

如果把大脑比作一座很大的城市，最早科学家主要依靠显微镜和传统组织染色来研究大脑。这就像是从高空俯瞰这座城市，我们能够看到道路、街区、建筑的轮廓，也能识别不同脑区、不同细胞以及一些标志物，但不知道每栋建筑里面发生了什么。

后来出现了单细胞测序技术，它会把组织拆解成一个个独立的细胞进行分析。这样一来，我们就知道这座城市里有哪些类型的“居民”或“建筑”，但与此同时，也失去了它们原本的位置。也就是说，我们不知道这些细胞原来在哪里，它们的邻居是谁，也不知道它们之间是怎样相互作用的。

空间转录组技术则是在此基础上又向前迈进了一步。它既保留了组织原本的空间位置，又能够读取不同位置的基因表达信息。相当于我们不仅知道每一位“居民”的身份，还知道他们住在哪里、周围有哪些邻居、处于什么样的环境，并把这些信息重新标注回城市地图上。

而空间多组学则更进一步把不同层次的信息叠加到同一张地图上。它不仅告诉我们哪些基因正在表达，细胞正在做什么，还能观察这些活动背后的调控状态，以及不同层次的分子变化如何与细胞和组织结构相对应。

所以，我们看到的不再只是一张城市外观图，也不只是一本居民名册，而是一张同时包含居民身份、空间位置、分子活动和调控线索的立体地图。通过将基因表达、表观遗传状态、细胞位置以及细胞之间的相互关系等多维信息整合起来，空间多组学不仅能够告诉我们细胞正在做什么，还能帮助我们进一步理解这些活动背后的调控机制，以及不同细胞如何相互作用、共同发挥功能。

DeepTech：你 2023 年在 Nature 发表的工作实现了表观组和转录组联合分析，2025 年又进一步加入蛋白质信息，实现了三组学。这次升级的重要意义是什么？

张迪：是的，这一步非常重要。

2023 年的工作是在同一张组织切片上，同时获得表观组和转录组信息。也就是说，我们既能看到基因的调控状态，也能看到基因表达状态。例如，表观组能够告诉我们哪些染色质区域处于开放状态、哪些基因处于更容易被激活的状态；转录组则告诉我们哪些基因已经被转录并表达出来。但当时回答的问题主要停留在“哪些基因更容易被激活”“哪些 RNA 被转录出来”这一层。

2025 年的工作进一步加入了蛋白质信息，相当于又向前推进了一步。因为 RNA 只是基因发出的“工作指令”，真正执行功能的是蛋白质。加入蛋白组后，我们不仅知道基因表达了，还能看到这些指令是否真正被翻译成蛋白，并开始发挥功能。

因此，如果说 2023 年的工作连接了调控和表达，那么 2025 年的工作则进一步打通了表达和功能，让我们能够更完整地观察整个生命活动过程。

（来源：Nature）

DeepTech：按照这样的发展趋势，未来还会继续加入更多组学吗？还是说当前已经足够研究脑发育、神经炎症等问题？

张迪：我认为，目前的三组学已经能够回答很多重要的生物学问题，也能提供非常丰富的信息。因为我们研究的组织切片其实非常薄，只有大约 7-10 微米厚，但即便是在这样小的一块组织中，我们已经能够获得大量信息，对于解释生物学问题已经非常有价值。

当然，如果未来还能整合更多组学层面的信息，也一定会带来新的突破。比如，目前我们主要关注染色质可及性和组蛋白修饰，但实际上还有 DNA 甲基化、染色质三维结构等不同层面的调控信息。

如果未来能够根据具体的科学问题，把这些不同层面的调控信息进一步整合起来，就能更加完整地理解基因从调控到表达的过程，以及不同调控环节之间是如何相互作用的。

DeepTech：空间组学近几年发展很快，研究者不断追求更高分辨率、更多组学和更大数据量。你认为这个领域正处于科学发现的爆发期，还是已经出现了过度追求技术指标的倾向？

张迪：我觉得这两种情况可能同时存在。

空间组学目前确实处在快速发展阶段，商业化也比较成功。技术刚出现时，大家的注意力更多集中在一些性能指标上，比如如何提高分辨率、增加可检测分子的数量，以及整合更多组学模态。这些技术指标的提升是必要的，也为后续的科学研究提供了基础。但这些指标真正的意义，还是在于能否帮助我们回答过去无法回答的科学问题。

但这个领域未来肯定不会只停留在技术指标层面。更高分辨率、更多组学和更大数据量，本质上都是为了提供更好的研究工具。下一步更重要的是，研究者如何利用这些工具产生高质量数据，并真正回答生命科学中的关键问题。

所以，我认为这个领域仍然处在科学发现的上升期，但也需要逐渐从“技术能做到什么”，转向“技术帮助我们发现了什么”。技术能力的提升是基础，但最终衡量这项技术价值的，还是它能否带来新的生物学发现。

记录大脑的“时空交响乐”

DeepTech：你曾把大脑发育比作一场“时空交响乐”。如果沿用这个比喻，神经元、少突胶质细胞、染色质、RNA、蛋白质等分别对应什么角色？这场演出真的存在一位“指挥”吗？

张迪：如果把大脑发育比作一场宏大的“时空交响乐”，那么不同类型的细胞，就像乐团中承担不同声部的演奏者。它们各自承担独特的功能，又彼此配合，共同谱写大脑发育的复杂乐章。

神经元承担信息处理与传递的重要声部；少突胶质细胞通过形成髓鞘，帮助神经信号更加快速、稳定地传递；星形胶质细胞为神经元提供能量支持，并维持局部细胞环境的稳定；小胶质细胞则参与发育过程中的突触修剪和组织维护，并在损伤或疾病发生时迅速作出响应。

这些细胞并不是各自孤立地演奏。只有当不同声部在正确的时间进入、位于正确的位置，并彼此协调配合时，才会共同形成大脑发育这场复杂而有序的“时空交响乐”。

在分子层面，基因组可以看作一部“总谱”，而染色质状态决定了总谱中的哪些部分能够被读取和演奏；RNA 则像从总谱中抄写出来、交给不同声部的“分谱”，告诉细胞在特定时间需要启动哪些程序；蛋白质则更像细胞依据“分谱”完成的具体演奏，真正承担结构构建、信号传递和功能执行等任务。

至于是否真的存在一位唯一的“指挥”，目前还很难给出一个确定答案。但我更倾向于认为，大脑发育并不是由某一个单一的控制者统一指挥，而是由许多不同层面的调控共同完成。

整个脑发育，甚至整个大脑的运行过程，本质上都是一个多层级、多尺度协同调控的过程，包括基因调控、细胞之间的相互通信、发育时间、组织微环境，甚至不同器官之间的相互影响。

正是这些因素共同决定了哪些细胞在什么时候参与、如何协调以及如何相互作用，最终形成复杂的大脑结构和功能。所以，与其说它有一位唯一的指挥，不如说它更像是一个高度协同、分布式运作的复杂网络。

DeepTech：你最初开发空间多组学技术时，是为了研究脑发育。后来又将它应用到神经炎症研究，这是后来发现的新方向，还是一开始就规划好的？

张迪：其实一开始就是这样规划的。

我们当时提出了一个假设：在损伤或疾病发生之后，大脑往往会启动一系列修复和重塑过程过程。那么，这些过程中发生的分子机制，会不会与脑发育过程中发生的某些分子机制有相似之处？

基于这个假设，我们在设计实验的时候，就同时规划了脑发育和神经免疫疾病两个方向，希望能够进行系统比较，回答这个科学问题。

DeepTech：你提到神经炎症可能会“传播”。这里传播的究竟是什么，是炎症分子，还是某种炎症信号？

张迪：我们当时建立了一个小鼠大脑局部脱髓鞘损伤模型，只在胼胝体中一个很小的区域注射药物，然后观察损伤发生后不同时间点的变化。

原本我们重点关注的是注射部位，但后来发现，不仅在损伤位置出现了小胶质细胞的激活，在距离损伤区域很远、但同样位于白质束上的位置，也出现了小胶质细胞的反应。

因此，我们提出了一个假设：神经炎症相关的信号，可能会沿着白质束向远端传播。

至于具体传播的是什么、通过什么方式传播，目前还没有明确答案。这可能涉及细胞之间的信号传递，也可能通过脑脊液、血管周围组织、轴突或神经纤维等途径完成。这也是我们下一步想重点研究的问题。

目前我们已经能够看到远端炎症被激活，但还需要进一步回答，它是如何从损伤区域传递过去的，又经过了哪些路径。如果未来能够找到阻断或者逆转这一过程的方法，对于神经免疫相关疾病的治疗可能会非常重要。

DeepTech：空间多组学观察到的通常是某个固定时间点的静态切片。要研究神经炎症连续发生和传播的过程，是否需要把不同时间点的切片连接起来？

张迪：是的。目前比较直接的方法，就是设置多个真实的时间点，在不同阶段采集组织切片，从而获得时间维度的信息。

除此之外，还可以利用计算方法，对不同时间点之间的过程进行补充和重建。也就是说，我们先获得若干关键时间节点的数据，再通过计算推断中间可能经历了怎样的变化。

因此，真实实验提供关键时间点，计算分析则帮助我们把这些离散节点连接起来，重建相对连续的动态过程。当然，这种计算重建仍然需要通过更多实验进行验证。

DeepTech：关于神经炎症的传播，你希望回答“谁先触发谁”“沿着哪些通路传播”以及“在哪个时间窗口干预最有效”等问题。你认为哪些问题更容易获得答案，哪些更难？

张迪：我认为，相对更容易回答的是炎症反应发生的先后顺序，以及它可能沿着哪些通路扩展。

损伤发生后，我们可以利用空间多组学观察不同位置、不同时间点的细胞状态，判断哪些细胞最早进入炎症状态，随后又有哪些细胞作出反应，以及这些细胞之间可能存在哪些分子调控信号。通过这些信息，我们有机会把炎症发生的时间顺序、细胞间的响应关系和可能的传播路径连接起来。

但“谁真正触发了谁”会更难，因为时间上先发生，并不一定意味着存在直接的因果关系。要证明这种因果关系，还需要通过细胞特异性的干预、基因扰动或药物实验进行验证。

而“在哪个时间窗口干预最有效”可能是最难回答的问题。它不仅需要知道炎症何时发生和如何传播，还需要在不同阶段进行实际干预，比较干预后对炎症扩展、组织损伤和功能恢复的影响。因此，空间多组学可以帮助我们找到候选的关键细胞、通路和时间窗口，但最终仍然需要功能实验来验证。

DeepTech：空间组学可以帮助我们看到哪些变化先发生、哪些变化后发生，但时间上的先后并不等于因果关系。现阶段要证明“谁触发了谁”，是否仍然很困难？

张迪：是的，仅仅看到先后顺序，还不能直接证明因果关系。

当我们通过空间组学发现一个有意思的机制或通路后，仍然需要进一步开展干预实验，也就是进行“扰动验证”。例如，可以通过基因敲除、抑制某个信号或改变某类细胞的状态，再观察下游变化。

假设我们认为信号 A 会促使细胞 B 进入炎症状态，那么在干预信号 A 之后，就可以利用空间组学观察细胞 B 是否还会出现相应变化。如果变化消失或明显减弱，就能够为这条因果链提供更有力的证据。当然，还需要结合进一步的重复验证和功能实验，排除其他可能的间接影响。

因此，空间组学更擅长帮助我们发现候选机制和构建假设，而要真正验证因果关系，还需要把空间图谱、基因调控分析和实验干预结合起来。

从绘制图谱到预测疾病

DeepTech：既然可以通过计算方法补齐不同时间点，或者从一种组学预测另一种组学，是否还有必要在同一张组织切片上测量多种组学信息？

张迪：仍然有必要。

现在确实有很多研究尝试利用一种组学数据，通过计算预测另一种组学数据。但计算预测首先需要真实数据作为起点和训练基础。只有先在同一组织中准确测量不同组学之间的对应关系，模型才能学习这些关系，并进一步进行预测。

而且，计算预测的准确性往往取决于已有的训练数据。当研究对象发生变化，尤其是出现新的疾病状态或细胞状态时，模型预测也可能产生偏差。因此，预测结果仍然需要真实的多组学测量进行验证。

因此，多组学实验能够提供基础的、真实的参照数据。在此基础上，计算方法未来可能帮助我们减少部分实验步骤和成本，用已有数据预测更多信息。我认为，这两者并不是相互替代的，而是相互配合的。

DeepTech：AI 会如何改变空间多组学研究？你所在的团队是否已经开始引入相关工具？

张迪：AI 肯定会在空间多组学研究中发挥非常重要的作用，我们也需要把它引入进来。

一个可能的方向是，AI 在学习大量空间组学数据之后，可以根据传统病理切片预测相应的组学信息。例如，临床上已经积累了大量 HE 染色病理切片。如果能够用这些图像结合空间组学数据训练模型，未来可能不再需要对每一张组织切片都进行完整的多组学测量，而是直接从传统染色图像中预测部分组学特征。

这样能够减少实验工作量，也有助于降低成本。当然，计算预测不能完全替代真实的组学测量，仍然需要高质量的实验数据进行训练和验证。目前我们组已经有人在开展相关研究，相关工作应该很快会有进展。

DeepTech：目前很多结论主要来自小鼠组织。未来走向人脑组织或脑类器官时，相比动物模型会面临哪些困难？人脑组织和类器官分别能够解决什么问题？

张迪：小鼠模型的优势是实验条件比较可控，样品也更容易获得，还可以在不同时间点进行干预和验证。相比之下，人脑组织的病理过程要复杂得多。

不同患者的年龄、病程阶段、既往用药情况、合并疾病等都可能影响组织状态，而且人脑组织非常珍贵，样本获取也更加困难，取材脑区、组织保存质量等因素也会增加实验的复杂性。因此，在人脑组织中开展研究，会面临更大的个体差异和实验复杂性。

但如果最终能够将这些技术应用到真实的人脑组织中，我们就可以获得更多直接与人类疾病相关的信息，判断在动物模型中发现的机制是否也存在于患者组织中，这非常重要。

脑类器官则可以在相对可控的条件下，模拟人脑发育和部分疾病过程，也便于进行长期培养、动态干预和实验操作。但目前的类器官还很难完整复制人脑中复杂的血管、微环境、组织结构以及不同脑区之间的连接。

因此，类器官更适合在提出明确假设后，用来验证特定的机制，并开展扰动实验；真实人脑样本则能够提供更接近临床实际的信息，帮助我们判断这些机制是否真正存在于人类疾病中。两者各有价值，可以相互补充。

DeepTech：如果未来建立用于预测患者疾病轨迹的模型，它最终应该向患者提供哪些指标或信息？

张迪：对患者真正有用的模型，不应该只是告诉他患了什么疾病，还应该回答两个更重要的问题：接下来可能会发生什么，以及现在应该做什么。

要实现这一点，可能需要将临床收集到的各类信息，与空间组学数据库和预测模型结合起来，判断患者目前处于疾病发展的哪个阶段，并推测未来可能出现怎样的变化。

因此，这类模型最终提供的，不只是一个静态的诊断结果，而应该包括患者所处的疾病阶段、未来的进展趋势、不同变化发生的可能性，以及可能的干预方向。同时，模型也应当说明预测的不确定性，为医生和患者共同制定治疗和随访方案提供参考。这样的预测才更有临床价值。

DeepTech：展望五年后，基于空间组学及其他新工具，我们对多发性硬化症等神经系统疾病的理解可能出现哪些实质性变化？

张迪：这在一定程度上取决于整个领域如何应用这些工具。就我目前重点研究的多发性硬化症而言，五年内未必能够直接改变临床治疗，但我希望可以建立一套描述疾病空间演化过程的基本框架。

过去研究多发性硬化症时，往往会关注一个相对独立的疾病病灶。但我们提出的一个重要假设是，疾病可能并不只是局限在单个病灶，而是涉及全脑范围内的网络性变化。

因此，未来我们希望不再只观察某一个局部病灶，而是从全脑尺度出发，综合不同空间位置、不同细胞状态和不同组学模态的信息，理解疾病如何发生、扩散和演变。

如果能够建立这样的框架，我们对多发性硬化症的认识就可能从“局部病灶”转向“全脑网络过程”。即使它还不能立即转化为新的临床治疗，也可能为疾病分期、机制研究和干预靶点的发现提供新的基础。

DeepTech：你刚才描述的是整个领域可能发生的变化。回到你自己的研究，无论是开发工具还是研究机制，最终是否都希望走向临床，真正帮助患者？

张迪：是的。对我来说，无论是工具开发还是基础研究，最终目的都是希望能够在真实的临床场景中发挥作用。

技术指标的提升和基础机制的发现都非常重要，但研究不能只停留在技术本身或论文层面。无论开发什么工具、研究什么机制，我最终希望它们能够帮助我们更好地理解疾病，并逐步为疾病的诊断、预测和治疗提供新的依据，真正对患者产生价值。

空间组学是工具，脑科学才是长期问题

DeepTech：你早期经历了多次跨领域转变。现在，空间组学会成为你长期坚持的研究方向吗？

张迪：空间组学会是我长期坚持的一项重要研究方向和工具，但最终还是要看它能够解决什么科学问题。

对我来说，真正长期感兴趣的是大脑发育、神经炎症等脑科学问题。现阶段，我会结合自己开发的空间组学技术和已有的商业化工具，研究这些问题背后的生物学机制。

未来，随着技术发展，我们也可能采用更新、更前沿的工具。但无论工具如何变化，核心仍然是解决脑科学中的关键问题。

所以，我会继续做技术开发，但技术开发必须围绕重要的生物学问题展开。工具和科学问题之间应当相互推动，而不是单纯为了开发技术而开发技术。

DeepTech：可以理解为，空间组学会是你长期使用和继续开发的一项重要工具，但未来实验室真正长期关注的，是神经发育、神经免疫和疾病机制等脑科学问题？

张迪：是的。未来实验室的研究大致会分为两个部分。一部分是技术开发，继续推进空间多组学及相关方法的创新；另一部分是生物学应用，主要聚焦神经免疫和神经发育问题。神经炎症传播会是其中一个重要方向，但不会是唯一的问题。

技术开发也会继续进行，但技术开发必须建立在明确、关键的生物学问题之上。一方面，新的科学问题会对技术提出新的需求；另一方面，更好的技术也能帮助我们看到过去无法观察到的现象。二者是相辅相成的。整体上，我希望围绕脑科学中的关键机制开展研究，同时用新的技术工具去回答这些问题。

DeepTech：空间多组学横跨实验、计算、生物机制和临床研究。未来建立自己的实验室时，哪些核心能力必须掌握在团队内部，哪些部分会继续通过外部合作完成？

张迪：合作非常重要。

每个实验室都应该有自己独特的研究方向和核心能力。对我的团队来说，空间多组学的技术创新会是一个重要基础。同时，实验实施与质量控制、基础计算分析、数据解释以及科学问题的设计等日常研究能力，也需要在实验室内部建立起来。只有掌握这些核心环节，才能保证技术开发和生物学研究真正围绕同一个问题推进。

但空间多组学本身就是一个高度交叉的领域，仅靠单一团队很难完成所有工作。例如，临床样本和患者队列的获取、特定疾病模型的建立、临床问题的判断，以及部分专业化的成像和功能验证，都需要与临床医生、神经科学家和其他领域的研究者合作完成。

这种合作并不是实验做完以后，再把数据直接交给计算团队分析，而是从研究设计开始就持续沟通。数据出来后，实验人员和计算人员需要共同判断结果是否符合生物学假设；如果不符合，也要一起分析究竟是实验、计算，还是原有假设存在问题。

不同领域的研究者思考问题的角度并不完全相同。计算研究者可能更关注数据结构和模型表现，生物学研究者更关注实验现象和机制是否成立，临床研究者则更关注问题是否真正与患者相关。只有各方不断讨论研究目标、技术可行性和结果解释，才能真正产生有价值的发现。

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成