上海
线粒体作为真核细胞能量代谢、稳态维持及信号转导的核心枢纽，其形态与功能高度依赖于持续的融合（ fusion ）与分裂（ fission ）。这一 动态平衡 需响应细胞能量需求的变化，并受精密调控，一旦失调 将 导致线粒体功能障碍。内质网–线粒体接触位点（ ER–mitochondria contact sites ）是线粒体分裂的关键平台，其中定位于内质网膜的 Formin 家族蛋白 INF2 ，通过 介 导局部肌动蛋白丝（ F-actin ）组装，驱动线粒体膜预收缩并最终完成分裂。 INF2 的致病突变已被证实与 神经退行性疾病 腓骨肌萎缩症（ CMT ）及 肾脏疾病 局灶性节段性肾小球硬化（ FSGS ）相关，但其调控线粒体分裂的分子机制及疾病发生的病理基础仍待阐明。
近日，上海交通大学 Bio-X 研究院 朱金伟 / 林霖 团队联合苏州大学 张猛 团队 、 中国科学技术大学 符传孩 团队，在 Cell Reports 期刊发表题为 Mechanistic basis for calmodulin-dependent allosteric activation of the neuropathy-associated formin INF2 的研究论文。 该 工作 首次发现钙信号通过钙调蛋白（ Calmodulin ， CaM ）变构激活 INF2 ， 增强 其 F-actin 组装能力， 从而 驱动线粒体分裂的分子机制。 这一发现 确立了 CaM –INF2 信号 轴作为 一种全新的信号转导模块， 可 将局部时空钙信号 直接 耦 联至肌动蛋白依赖的细胞器动态调控过程 ， 为理解 INF2 相关疾病的病理机制及靶向干预提供了重要理论框架 。
细胞骨架动态重塑是维持细胞形态、 细胞运动 及细胞器功能的重要基础。 Formin 家族蛋白作为肌动蛋白成核与延伸的关键调控因子，其活性受到严格约束。经典 Formin 通常依赖 Rho GTPase 信号解除 DID-DAD 介 导的自身抑制，而 INF2 作为一类特殊成员，缺乏经典的 Rho GTPase 调控模式，其响应上游信号并启动肌动蛋白组装的机制长期悬而未决。
本研究发现，钙结合型钙调蛋白（ Ca 2 ⁺ - CaM ）可作为直接钙感受器，与 INF2 的 DID （ diaphanous inhibitory domain ）结构域以纳 摩尔级 高亲和力结合。通过生化实验与结构解析，研究团队获得 INF2 DID–Ca 2 ⁺ - CaM 复合物的晶体结构，揭示了一种独特的双界面结合模式： CaM 同时识别 INF2 的 αN 螺旋区域和 armadillo repeat （ ARR ）结构域， 与 经典 CaM 靶蛋白的识别方式 显著不同 。机制研究表明，Ca2⁺-CaM并非简单通过竞争性结合排斥抑制性结构，而是诱导INF2 DID区域发生变构重排，破坏DID-DAD自抑制状态，从而释放FH1-FH2催化核心，促进F-actin组装。
在细胞功能层面，研究证实 Ca 2 ⁺ - CaM 介 导的 INF2 激活可显著促进内质网定位的 INF2 驱动线粒体分裂过程。细胞成像及功能实验显示，增强 CaM 信号可强化 INF2 依赖的肌动蛋白重塑，诱导线粒体长度缩短及分裂增加；而丧失 CaM 结合能力的 INF2 突变体则无法响应钙信号刺激，进一步印证 CaM –INF2 轴在细胞器动态调控中的关键作用。此外，针对 CMT 相关致病突变 INF2 R91G 的机制分析表明，该突变增强了 INF2 与 Ca 2 ⁺ - CaM 的结合稳定性，导致 异常增强 的肌动蛋白组装和线粒体过度分裂，提示 R91G 突变可能通过获得性功能增强机制参与神经病变的发生。
综上，该研究构建了Ca2⁺–CaM–INF2–肌动蛋白–细胞器动态调控的完整分子模型，不仅拓展了Formin家族蛋白调控机制的认识维度，也为解析INF2相关神经系统疾病的发病机制及探索潜在干预策略开辟了新方向。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00828-4
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