上海
癌症免疫疗法推动了肿瘤治疗模式的革新，但目前相对较低的临床响应率促使研究者持续探索疗效优化策略。合理设计细胞死亡模式是极具前景的干预途径。研究表明，诱导肿瘤细胞发生受调控的膜裂解性细胞死亡（mLCD），包括焦亡、坏死性凋亡等，可有效增强抗肿瘤免疫应答。这些天然mLCD的特征在于：通过复杂信号通路激活膜成孔蛋白，继而引发细胞质膜破裂并释放炎性介质（包括损伤相关分子模式和细胞因子等）。这一过程促进肿瘤浸润淋巴细胞的浸润与活化，有效增强免疫疗法。然而，作为受调控mLCD关键执行者的膜成孔蛋白（如Gasdermin、MLKL等）在类型、表达水平和突变方面存在肿瘤异质性；此外，它们的激活受多种复杂信号通路网络的精密调控，并进一步受Caspase等执行因子表达和活化差异的影响。膜成孔蛋白的异质性和激活复杂性可导致相同刺激下出现不同的细胞死亡模式，使受调控的mLCD与相对免疫沉默的凋亡过程之间发生转换和串扰，进而导致释放的细胞内成分及其免疫原性产生差异。这促使探索一种不依赖膜成孔蛋白的免疫原性mLCD模式的可能性。
2026年8月5日，华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心、生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队，与中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕研究员、西湖大学程建军教授和中国科学技术大学肖石燕教授合作在Nature上在线发表了文章Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy，在膜裂解材料编程免疫原性细胞死亡方面取得重要研究进展。本研究通过调控酸响应性膜裂解肽（aMP）的响应动力学，设计了一个从溶酶体膜破裂（LMR）到质膜破裂（PMR）的时间滞后过程，从而在肿瘤细胞中编程免疫原性mLCD，并显著增强免疫检查点阻断疗法。
研究团队聚焦于膜裂解材料，其能够通过静电和疏水相互作用有效破坏细胞膜结构。重要的是，这些材料展现出不依赖细胞内信号通路即可执行裂解性细胞死亡的能力。并且通过响应性设计，可在特定微环境（如酸性pH或特定酶存在下）实现对膜裂解材料活化的可控调节。因此，研究人员思考能否通过控制膜裂解材料的响应性，实现膜破裂过程的时空调控，从而诱导了一种不依赖膜成孔蛋白的人工免疫原性mLCD模式。
研究团队前期开发了活性高度依赖螺旋结构的径向两亲性聚肽（PNAS, 2015, 112, 13155; Sci Adv, 2024, 10, eadn9435），并证明可通过二级结构调控实现活性的开关控制（PNAS, 2017, 114, 12675; JACS, 2025, 147, 41800等）。在此基础上，研究人员利用马来酸酐衍生物修饰聚肽侧链伯胺，生成pH敏感的可断裂酰胺键及羧基；侧基正负电荷的静电作用与酰胺键的氢键相互竞争，干扰主链氢键网络，破坏螺旋构象。调节马来酸酐衍生物的取代基，可调控酰胺键的pH响应与aMP激活动力学，进而决定细胞膜裂解进程。其中，柠康酸酐修饰的聚肽aMPC16-CA50在肿瘤酸性微环境（pH 6.8）和溶酶体酸性微环境（pH ≤ 5.5）下呈现分级响应：pH 7.4时呈非螺旋结构，自组装为带负电荷的纳米颗粒，细胞摄取与毒性均较低；pH 6.8时转为电中性，粒径显著增大，大幅促进细胞摄取并进入溶酶体；随后，其酸敏性酰胺键在溶酶体（pH ≤ 5.5）内水解，恢复为具有强效膜裂解活性的径向两亲性螺旋多肽。重要的是，其酸响应动力学须经精细调控，以确保从受损溶酶体释放的活化膜裂解肽不会在LMR之后迅速诱导PMR——这种调控依赖于阴离子磷脂的剂量依赖性但可饱和的抑制作用。这一从强效LMR到延迟的PMR的动力学过渡，创造了足够的时间窗口，使得泄漏的溶酶体内容物能在细胞死亡终末执行之前充分激发肿瘤细胞的强效免疫原性。这种时间滞后的膜裂解过程在肿瘤细胞中诱导了一种人工的免疫原性mLCD模式，展现出激活抗肿瘤CD8+ T细胞应答的强大能力。工程化激活型膜裂解聚肽的设计实现了一种人工免疫原性mLCD模式，构建强效抗肿瘤疫苗并显著增强免疫检查点阻断疗法。
图1. 酸响应膜裂解肽介导一个从溶酶体膜破裂（LMR）到质膜破裂（PMR）的时间滞后过程，在肿瘤细胞中诱导免疫原性膜裂解性细胞死亡。
袁月玲助理研究员、梁丽芳博士与李杰博士为论文的共同第一作者，熊梦华教授、鲍燕研究员、程建军教授和肖石燕教授为论文的共同通讯作者。研究得到了广东省人民医院廉哲雄教授、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授、吉林大学孙天盟教授、华南理工大学杨凯婷教授等团队的大力支持和帮助。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10899-5
制版人： 十一
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