中科院上海有机所肖吉昌/上海大学林锦鸿Nat. Commun.：双(三氟甲硫基)卡宾——一套反应条件，实现多种转化

导语

近日，中国科学院上海有机化学研究所肖吉昌研究员与上海大学林锦鸿教授合作，在Nature Communications上发表了一项研究成果。他们开发了一种新型的双(三氟甲硫基)卡宾前体BrCH(SCF₃)₂。研究表明，该前体在同一套温和条件下（NaH/THF，室温），即可有效引发卡宾产生并实现环丙烷化、骨架编辑、X–H键插入、硫叶立德引发的[2,3]-σ重排/1,2-迁移以及氮叶立德引发的[4+1]环化等多种经典的自由卡宾转化反应，展现出优异的底物兼容性与区域选择性。这一工作为活性中间体的理性设计提供了新思路。

背景：从取代基设计出发，调控卡宾的反应性质

卡宾作为活性反应中间体，可参与环丙烷化、X–H键插入、叶立德形成及后续转化等多种反应，在有机合成中具有不可替代的地位。然而，对于同一卡宾，要实现不同类型的反应，往往需要使用不同的反应条件，这限制了卡宾化学的通用性和效率。研究团队设想，通过合理的取代基设计，卡宾可在稳定性与反应活性之间达到良好的平衡，从而能够在相同条件下实现多种不同类型的转化。具体而言，设计思路包含三个方面：热力学稳定性——通过引入带有孤对电子的杂原子，利用共轭效应来稳定卡宾中心；动力学持久性——通过大体积取代基提供空间位阻，抑制副反应并增强对不同反应位点的区域识别；亲电性——通过吸电子基团取代增强卡宾中心碳的缺电子性，从而提高其对各种富电子底物的反应能力。三者的协同有望使卡宾既具备足够的反应活性，又兼具有效的化学选择性。

基于上述思路，肖吉昌和林 锦鸿 团队将目光投向了三氟甲硫基（–SCF₃ ）。该基团兼具上述三个设计要素：强吸电子能力（ σₘ = 0.40, σ ᵖ = 0.50）有利于维持卡宾的亲电性；高度可极化的硫原子可通过共轭效应增强卡宾的热力学稳定性；大体积的三氟甲基则提供显著的动力学位阻，有助于提升卡宾对不同空间环境反应位点的区分能力。上述电子效应与空间效应的协同，有望使双(三氟甲硫基)卡宾（:C(SCF₃)₂ ）的反应活性和化学选择性达到理想的平衡状态。此前，肖吉昌课题组已实现了硫代碳酸二(三氟甲基)酯（(CF₃ S)₂ C=S）的规模化合成（ JACS Au2025, 5, 1039−1050），为开展双(三氟甲硫基)卡宾的系统研究奠定了基础。

图文解析

卡宾前体的规模化制备

研究团队以硫代碳酸二(三氟甲基)酯为原料，经两步反应合成了卡宾前体BrCH(SCF₃)₂。该路线可实现单批次>30 g的规模化制备（图1A）。

环丙烷化：立体专一的[2+1]环加成

研究团队发现，在NaH为碱，THF作溶剂的条件下，卡宾前体BrCH(SCF₃)₂可有效产生:C(SCF₃)₂，并对多种烯烃发生环丙烷化反应（图1B, 左）。该转化具有较好的底物兼容性。自由基钟实验和理论计算共同表明，该反应经由协同机理而非自由基路径，:C(SCF3)2的基态为单线态，单线态-三线态能隙(S₀–T₁)达28.8 kcal/mol（图1C, D）。

图1.BrCH(SCF₃)₂的制备、:C(SCF₃)₂诱导的[2+1]环加成反应和骨架编辑，以及:C(SCF₃)₂的实验与理论特征

骨架编辑：区域选择性的吲哚/吡咯扩环

在不改变上述卡宾生成条件的情况下，:C(SCF₃)₂还能实现吲哚和吡咯的区域选择性骨架编辑，一步合成3-三氟甲硫基喹啉/吡啶类化合物（图1B, 右）。其中对于非对称吡咯底物，反应专一性地发生在位阻较小的位置（4r–4u），避免了文献中常见的异构体分离难题。这一高选择性归因于双(三氟甲硫基)亚甲基基团的大空间位阻，使得卡宾优先进攻位阻较小的反应位点。

X–H键插入：酚/硫酚/氮杂芳烃的官能团化

在NaH/THF反应体系下，:C(SCF₃)₂同样适用于酚、硫酚及氮杂芳烃的X–H键插入反应（图2, 左）。具有不同电子性质的底物均可有效转化。在含有多个插入位点的底物中，反应同样表现出高选择性(6e,6g–6i,6n–6p,6t–6v)。

图2.由:C(SCF₃)₂诱导的X–H 键插入及由 :C(SCF₃)₂产生的硫叶立德引发的[2,3]-σ 重排

硫叶立德引发的重排与迁移：[2,3]-σ重排与1,2-迁移

在NaH/THF反应体系下，硫原子能够高效捕获:C(SCF₃)₂形成硫叶立德，进而发生两类转化反应：

[2,3]-σ重排（Doyle–Kirmse反应）：烯丙基硫醚底物形成的硫叶立德可进一步发生协同[2,3]-σ重排（图2, 右）。该反应具有广阔的底物适用性。苯基共轭的烯丙基底物优先通过硫原子结合卡宾并诱发[2,3]-σ重排，竞争性的直接环丙烷化可被完全抑制（8p–8q）。

1,2-迁移（Stevens重排）：仲苄基硫醚底物形成的硫叶立德则经历苄基1,2-迁移，实现卡宾形式上对苄基C-S键的插入反应（图3, 左）。取代基的电子效应对反应的影响显著，吸电子基团取代导致明显的收率降低。苯基和酯基对苄位碳活性物种的协同稳定作用是促进该1,2-迁移过程发生的关键(10p)。

图3.由:C(SCF₃)₂生成的硫/氮叶立德引发的1,2-迁移与[4+1]环化反应

氮叶立德引发的[4+1]环化

在NaH/THF反应体系下，2-乙烯基吡啶类底物可与:C(SCF₃)₂作用，经由氮叶立德中间体引发的[4+1]环化反应构建3-SCF₃吲哚嗪骨架（图3, 右）。位阻效应在该转化中起决定性作用：吡啶氮邻位的甲基取代会严重抑制氮叶立德的形成，转而驱使反应完全转向烯基环丙烷化路径（12c'）。相比之下，电子效应对反应的影响不大，各种电性底物均可发生转化。

理论计算对比不同卡宾性质

上述反应均在同一套卡宾生成条件下实现，这种广泛的反应兼容性在卡宾化学中较为少见。研究团队通过理论计算，将:C(SCF₃)₂与二卤卡宾（:CF₂、:CFCl、:CCl₂）进行了系统比较（图4）。结果表明，:C(SCF₃)₂的热力学稳定化能(ΔEstab)和全局亲电性(ω)介于:CF₂和:CFCl之间，兼具足够的稳定性和良好的亲电性；而在二卤卡宾参比中，其绝对硬度(η)则与:CCl₂相当，在三者中处于较低水平，这可能有助于提高:C(SCF₃)₂对某些具有多个反应位点底物的化学选择性。大体积的三氟甲基基团还提供了额外的位阻，增强了卡宾对不同空间环境反应位点的区分能力。正是上述效应的协同作用，赋予了:C(SCF₃)₂良好的反应活性，使其具有宽广的底物普适性和优秀的化学选择性。

图4.双(三氟甲硫基)卡宾与二卤卡宾的理论性质对比

克级规模实验及可能的反应机理

以上各类反应均已实现克级规模放大，初步展示了该方法的实用潜力，体现了:C(SCF₃)₂作为合成工具箱的优越性。

图5.双(三氟甲硫基)卡宾产生与转化的可能机理

基于前面已获得的实验证据和相关文献报道，研究团队认为上述反应是按照如下过程进行的（图5）：NaH作为碱拔除BrCH(SCF₃)₂的质子形成碳负离子，经α-溴消除生成单线态双(三氟甲硫基)卡宾。芳基烯烃底物1与卡宾通过协同环丙烷化，直接得产物2；吲哚/吡咯底物3经NaH去质子化生成富电子物种3'，其与卡宾发生环丙烷化反应，形成中间体A，继而开环消除NaSCF₃完成骨架编辑扩环，得产物4；酚/硫酚/其他含NH芳杂环底物5去质子化得5'后，结合卡宾生成阴离子中间体B，捕获质子后得产物6；硫醚与卡宾络合形成硫叶立德C，其中烯丙基硫醚底物7经[2,3]-σ重排得产物8，而仲苄基硫醚底物9则进一步发生C–S键均裂产生自由基中间体C-1和C-2，两者偶联得产物10；2-烯基吡啶底物11结合卡宾生成氮叶立德中间体D-1，再经6π电环化关环得中间体D-2，其中–C(SCF₃)₂–的位阻与吲哚嗪氮的给电子效应协同促进SCF₃⁻离去，生成氮稳定的碳正离子中间体D3，随后经NaH促进的快速去质子化得到产物12。

总之， 三氟甲硫基的强吸电子诱导效应、高度可极化的硫原子和大体积三氟甲基协同作用，赋予了双(三氟甲硫基)卡宾亲电性与化学选择性的精准平衡。理论计算表明该卡宾为单线态基态，具有足够的稳定性和显著的亲电性。结合其大空间位阻， 该卡宾 可在同一套温和条件下，由可规模化制备的前体（BrCH(SCF₃)₂ ， >30 g/批）出发，高化学选择性地实现环丙烷化、骨架编辑、X–H键插入、硫叶立德 引 发的[2,3]-σ重排/1,2-迁移以及氮叶立德 引 发的[4+1]环化等一系列自由卡宾转化。 这 为 含三氟甲硫基 功能分子的合成提供了 新 途径， 并 凸显了理性取代基设计在调控活性 反应 中间体方面的潜力。

总结

相关研究论文发表于Nature Communications，第一作者为上海有机所博士孙军，在读博士生倪沁源承担了本工作的理论计算研究，上海有机所肖吉昌研究员为通讯作者，上海大学林锦鸿教授为共同通讯作者。

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