【OPRD】辉瑞公司新型偶联策略：铜催化丙二酸酯与芳基卤化物的交叉偶联反应

导读

近日，美国辉瑞公司的Daniel W. Widlicka团队报道了一种采用羟基吡啶酰胺衍生物（hydroxypicolinamide）作为配体，实现了铜催化芳基卤化物与丙二酸酯的交叉偶联反应，合成了一系列芳基丙二酸酯衍生物。值得注意的是，丙二酸酯通常通过钯催化与芳基卤化物偶联，仅有少数经典Hurtley-型铜介导偶联的报道。最初为C−N偶联设计的Cu-MPBS体系，已被进一步开发用于铜催化丙二酸二乙酯与芳基溴化物及较少先例的芳基氯化物的偶联反应。此外，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色等特点。同时，仅需加热即可驱动后续的脱羧反应，从而可制备相应的α-芳基酯衍生物。相关研究成果发表在Org. Process Res. Dev.上（DOI: 10.1021/acs.oprd.6c00215）。

成果

铜催化丙二酸酯与芳基卤化物的交叉偶联（即Hurtley反应）可生成重要的合成子，用于后续的合成转化。同时，所得的芳基丙二酸酯还可进行进一步的烷基化、脱羧或环化反应，从而构建相应的目标化合物。尽管钯介导丙二酸酯与芳基卤化物的交叉偶联已有充分的研究，但使用无毒且廉价金属铜进行相应的催化策略，则极具吸引力。然而，经典的Hurtley型偶联需使用化学计量铜，并在苛刻条件下依赖邻位活化的芳基卤化物，通常伴随脱羧副反应生成α-芳基酯。并且，此类偶联普遍局限于芳基碘化物，因其氧化加成活性显著高于芳基溴化物或氯化物。近日，美国辉瑞公司的Daniel W. Widlicka团队报道了一种采用MPBS（Methyl Hydroxypicolinamide Base Scaffold，甲基羟基吡啶酰胺基骨架，L1）作为配体，实现了铜催化芳基卤化物与丙二酸酯的交叉偶联反应，合成了一系列芳基丙二酸酯衍生物。此外，该条件可兼容多种杂环与官能团，既能合成芳基丙二酸酯，也可通过脱羧反应制备相应的α-芳基酯衍生物。

（图片来源：Org. Process Res. Dev.）

首先，作者以4-溴苯甲醚（1）与丙二酸二乙酯（2）作为底物，对反应条件进行了初步研究（Figure 1）。研究发现，在Cu-MPBS催化体系中，可生成相应的丙二酸酯产物（3），但也可能伴随多种副产物的生成。若体系含水可能导致产物水解为酸（4）、在过量碱与充分加热条件下通过Krapcho机制进行脱羧可生成α-芳基酯（5）。乙基醚（6）的生成可能是最具竞争性的副产物，源于乙氧基的异常交叉偶联。此外，痕量质子化可生成脱溴产物（7），配体的芳基化可生成芳基化产物（8）。

（Figure 1，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

其次，作者以4-溴苯甲醚（1）与丙二酸二乙酯（2）作为模型底物，对反应的配体进行了进一步的筛选（Figure2）。筛选结果表明，当以CuCl₂作为催化剂源，L1-MPBS作为配体，抗坏血酸钠作为还原剂，NaOtBu作为碱，乙醇作为溶剂，在40℃下反应，可以99%的转化率得到芳基丙二酸酯产物3。

（Figure 2，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

同时，作者还对反应进行了更细致的研究（Table 1）。研究发现，抗坏血酸钠具有双重功能：活化催化剂及恢复意外氧化造成的失活。当抗坏血酸盐与铜以1:1摩尔比时，足以在手套箱内将Cu(II)还原为Cu(I)并引发催化。而在敞开体系中，则需使用过量抗坏血酸钠（相对铜5当量）作为预防措施，在反应过程中持续将氧化的Cu(II)还原回催化活性态Cu(I)。

（Table 1，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对(杂)芳基溴的底物范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，一系列不同电性取代的芳基溴衍生物，均可与丙二酸二乙酯顺利进行偶联反应，获得相应的产物3-22，收率为44-94%。同时，多种杂芳基溴化物以及苯并杂芳基溴化物，也能够顺利进行偶联反应，获得相应的产物23-32，收率为47-98%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、胺基、羧基等，均与体系兼容。

（Figure 3，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

同时，作者发现，通过将铜催化偶联反应与后续的加热脱羧反应相结合，可直接制备相应的α-芳基酯衍生物，如5和33-41，具有良好至优异的收率（Figure4）。

（Figure 4，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

此外，丙二酸二甲酯（42）以及二苄基类似物（44），均可代替丙二酸二乙酯，如43（收率为48%）和45（收率为79%）（Figure 5）。

（Figure 5，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

紧接着，作者以2-氯喹啉（46）与丙二酸二乙酯（2）作为模型底物，对铜催化偶联反应以及后续的加热脱羧反应进行了研究（Table2）。研究结果表明，在CuCl₂-MPBS催化体系中，同样可以85%的转化率得到α-芳基酯产物（38）。

（Table 2，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

最后，作者对(杂)芳基氯的底物范围进行了扩展（Figure6）。研究表明，一系列不同电性取代的芳基氯衍生物、杂芳基氯衍生物以及苯并杂芳基氯衍生物，均可与丙二酸二乙酯顺利进行偶联以及后续脱羧的反应，具有良好至优异的收率。

（Figure 6，图片来源：Org. Process Res. Dev.）

总结

美国辉瑞公司的Daniel W. Widlicka团队报道了一种采用MPBS作为配体，实现了铜催化芳基卤化物与丙二酸酯的交叉偶联反应，合成了一系列芳基丙二酸酯衍生物。同时，通过后续的脱羧反应，还可制备相应的α-芳基酯衍生物。此外，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色等特点。

论文信息

Copper-Catalyzed Cross-Coupling of Malonates with Aryl Halides Using Hydroxypicolinamide Ligands

Ian Hotham, Daniel W. Widlicka

Org. Process Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6c00215

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱