新见解！川大华西：肺炎先天免疫靶向预防策略机制基础

近日，四川大学华西医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Vaccination Drives Alveolar Macrophages Pool Remodeling via Training Resident Cells and Recruiting Monocyte-Derived Cells to Defend Against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii”，本研究中，研究人员采用鼻内接种灭活全菌（IWC）疫苗对鲍曼不动杆菌进行免疫，并系统地从细胞和分子水平解析了肺泡巨噬细胞（AM）群体的动态变化。疫苗接种通过招募CD11B+CD13+单核来源的AMs，使其逐渐获得类似组织驻留型AMs（TR-AMs）的表型，并通过持续的转录适应训练TR-AMs，从而重塑AM群体。ATAC-seq分析显示，免疫相关染色质重塑显著，且ETS、IRF和bZIP家族等转录因子富集。此外，在接种靶向铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的IWC疫苗后，也观察到类似的AM群体重塑现象，提示多种常见呼吸道细菌疫苗可能引发相似的先天免疫应答。本研究综合描绘了疫苗重塑后肺泡巨噬细胞亚群的单细胞转录与表观遗传图谱，为开发针对多重耐药鲍曼不动杆菌的靶向预防性疫苗提供了机制性见解。

肺泡巨噬细胞：守在肺泡里的“免疫哨兵”

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肺泡巨噬细胞（AM）是一群异质性的免疫细胞，分布于肺泡界面，作为肺部免疫的重要哨兵。它们位于这一关键屏障位置，调控吞噬作用、炎症调节和组织稳态，并能动态适应环境信号和病原体的挑战。

IWC免疫诱导AM池发生表观遗传重编程

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为了鉴定与这些表观遗传变化相关的转录因子，研究人员对差异可及区域进行了基序富集分析。在IWC训练的TR-AMs中，研究人员观察到ETS家族（ELF5、ELF4、ERG、ETS1）、干扰素调节因子（IRF3、IRF1、IRF2、IRF8、ISRE）和bZIP家族（NFIL3、CEBPA、CEBPB、Jun-AP1）的结合基序的可及性增加。在IWC训练的Mo-AMs中，锌指家族（CTCF、BORIS）和bZIP家族（Fra1、CEBP:AP1、JunB）的基序被优先富集。IWC训练的Mo-AMs与IWC训练的TR-AMs之间的比较分析进一步揭示了独特的基序富集，包括C2H2锌指转录因子（CTCF、BORIS）、bHLH转录因子（Twist）、MAD家族转录因子（Smad3）、RUNX家族转录因子（RUNX）以及核受体转录因子（HNF4a）。这些发现共同表明，IWC免疫在训练的AM池中诱导了独特的表观遗传和转录因子基序特征，这可能与训练的AM池增强且持久的免疫反应性有关。

在其他细菌IWC疫苗中也观察到类似的AM池重塑

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为了探究其他多重耐药革兰氏阴性菌来源的IWC疫苗是否也能诱导类似的AM池重塑，研究人员使用由铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌制备的IWC免疫小鼠。流式细胞术显示，两种疫苗在免疫后7天均诱导了CD11B CD13 Mo-AMs的显著积累和TR-AMs的激活，表现出与MDR-AB IWC观察到的AM池重塑模式相似。

研究人员接下来评估了这些疫苗的持久同源保护效力。小鼠经鼻腔免疫接种IWC-P.a.或IWC-K.p.，然后在接种后30天通过气管内接种致死剂量的同源菌株进行攻击。免疫接种使靶向铜绿假单胞菌的存活率达到80%，靶向肺炎克雷伯菌的存活率达到60%。总之，这些数据表明，多种多重耐药革兰氏阴性病原体IWC疫苗均会引起类似的AM池重塑。

不同多重耐药革兰氏阴性菌感染模型中疫苗诱导的CD11B+CD13+单核细胞来源的树突状细胞

结论

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总而言之，这些发现深化了研究人员对呼吸道疫苗接种如何重塑肺部巨噬细胞稳态和先天免疫记忆的基础理解，并为开发针对MDR-AB肺炎的先天免疫靶向预防策略提供了机制基础。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70887

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