Nature Commun | 同济大学施剑林院士/吕欣团队开发钾基单原子催化剂抑制巨噬细胞焦亡治疗肺损伤

急性肺损伤及其重症形式急性呼吸窘迫综合征在重症监护病房中的死亡率接近40%，现有治疗手段主要包括机械通气与药物干预，但机械通气可能加重肺组织损伤，而药物则常因毒性问题与狭窄的治疗窗口而受限。2026年8月4日，同济大学上海肺科医院施剑林院士、吕欣教授团队在《Nature Communications》上发表研究论文“A potassium-based single-atom catalyst enables acute lung injury immunotherapy in mice by inhibiting macrophage pyroptosis”。团队设计并合成了一种以人体内最丰富的一价阳离子钾为活性中心的单原子催化剂K-SAC，该催化剂通过模拟超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的催化功能来清除活性氧物种，并在小鼠模型中有效抑制了肺泡巨噬细胞的焦亡过程，从而缓解了脂多糖或盲肠结扎穿孔术诱导的急性肺损伤。

研究人员首先通过多巴胺自组装和静电吸附钾离子、再经高温热解的策略制备了K-SAC，透射电镜和球差校正高角环形暗场扫描透射电镜图像显示钾以孤立单原子形式均匀分散于氮掺杂碳基体中，X射线吸收精细结构谱和扩展X射线吸收精细结构拟合进一步确认了每个钾原子与四个氮原子配位形成K-N4结构。紫外-可见光谱和电子顺磁共振测试表明K-SAC在超氧阴离子清除率和过氧化氢分解活性方面均显著优于不含钾的氮掺杂碳材料以及二氧化铈和四氧化三锰等对照催化剂，循环伏安曲线则显示钾位点引入后催化剂的氧化还原电位发生正向移动。密度泛函理论计算揭示了K-SAC催化活性的电子结构起源，钾4s轨道与反应中间体OOH和H₂O₂之间形成成键相互作用，而钾3p轨道则表现为反键特征，这种轨道选择性使K-SAC在超氧化物歧化酶模拟反应中的决速步呈无势垒放热过程，在过氧化氢酶模拟反应中的决速步能垒仅为0.07电子伏特。

在细胞层面上，研究团队将骨髓来源巨噬细胞和腹腔巨噬细胞与K-SAC共孵育后，透射电镜和荧光成像确认了巨噬细胞对K-SAC的高效内吞，细胞内吞的K-SAC显著降低了脂多糖和三磷酸腺苷刺激引起的胞内活性氧和线粒体活性氧水平，并有效维持了线粒体膜电位。Western blot分析和免疫荧光染色显示K-SAC处理组中gasdermin D全长蛋白及其N端裂解片段的表达量明显下调，而gasdermin E的全长和N端片段未发生显著变化，这表明K-SAC选择性抑制了caspase-1依赖的GSDMD介导的焦亡通路而不影响caspase-3介导的GSDME通路。透射电镜进一步观察到K-SAC处理的巨噬细胞在炎性刺激下线粒体嵴结构保持完整，细胞膜未出现典型的焦亡小体挤出和膜破裂现象，碘化丙啶染色阳性率也大幅降低，同时酶联免疫吸附测定证实培养上清中IL-1β和IL-18的分泌水平显著下降。

在机制解析方面，RNA测序和脂质组学分析揭示了K-SAC的多层次调控网络。转录组富集分析显示焦亡相关基因集在K-SAC处理后显著下调，钙离子荧光探针Fluo-8检测表明K-SAC有效阻止了焦亡诱导的胞外钙离子大量内流，从而维持了质膜完整性。研究团队发现K-SAC能够上调ESCRT-III复合物关键组分CHMP2A和CHMP6以及调控蛋白VPS4A/B的表达水平，这提示K-SAC激活了ESCRT依赖的细胞膜修复系统来拮抗GSDMD孔洞造成的不可逆损伤。脂质组学数据进一步显示K-SAC改变了焦亡巨噬细胞中的磷脂谱，其中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂等膜结构磷脂在不饱和脂肪酸链组成上发生显著变化，含不饱和脂肪酸的磷脂分子比例增加，这种膜磷脂重构可能从物理化学层面增强了膜的流动性和修复能力。

在动物模型中，研究团队通过鼻内给予K-SAC对C57BL/6小鼠进行预防性给药，随后分别采用腹腔注射脂多糖和盲肠结扎穿孔术建立两种急性肺损伤模型。苏木精-伊红染色和肺损伤评分显示K-SAC治疗组肺泡壁增厚和炎性细胞浸润程度明显轻于模型组和N-乙酰半胱氨酸治疗组，肺湿干重比值也显著降低。免疫荧光共定位证实K-SAC主要富集在肺组织F4/80阳性巨噬细胞区域，且这些区域的GSDMD荧光强度明显减弱，肺组织匀浆中IL-1β含量和活性氧水平也相应下降。Western blot分析肺组织中焦亡相关蛋白表达变化与体外结果一致，K-SAC在有效抑制GSDMD介导的焦亡的同时不影响GSDME通路，从而在整体动物水平上验证了该催化剂通过清除活性氧、保护线粒体、抑制NLRP3炎症小体活化和GSDMD裂解以及激活ESCRT依赖的膜修复等多个环节来协同阻断焦亡级联反应的治疗策略。

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