北京
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生命初启，新生儿稚嫩的免疫系统面临着外界无数病原体的严峻考验。临床研究早已证实，母乳喂养能显著降低婴儿发生重症下呼吸道感染（sLRI）的风险，这甚至是减少全球婴幼儿死亡率的关键基石。
然而，母乳中究竟是什么成分、通过何种具体分子机制为肺部筑起了“防火墙”呢？
今日，《细胞》杂志发表了新论文，研究者们首次发现，母乳中富含的骨桥蛋白（OPN）能够通过重塑新生儿肠道微生物结构，促进代谢物D-3-苯乳酸（D-PLA）产生，远程遥控肝脏与肺部的造血龛发育，驱动树突状细胞（DC）的髓外造血，从而铸就新生儿对呼吸道病毒的疾病耐受力。
新生儿出生后，面临关键的造血中心转移期，此时造血中心正从胎儿期的肝脏逐步向骨髓转移。这一关键的发育窗口期极易受到外界环境的干扰，影响免疫发育，增加其终身患哮喘等慢性呼吸道疾病的风险。
研究者在小鼠中开展实验，在出生第1天时，将野生型幼鼠交予骨桥蛋白基因敲除的母鼠抚育，并在出生第10天使幼鼠接受小鼠肺炎病毒（PVM，类似于人类呼吸道合胞病毒）或肺炎链球菌（Spn）的感染。
实验结果显示，缺乏乳源OPN的小鼠体重增长严重停滞，肺部病毒载量激增，并伴有气道上皮坏死脱落和黏液过度分泌等重症急性肺炎的典型病理特征。而在出生后第5到19天口服生理浓度OPN（10.8~12.98 mg/kg）的小鼠则安然无恙，病理损伤被显著逆转。
为什么缺乏OPN会导致重症感染？
分析发现，缺乏乳源OPN的小鼠肺部和纵隔淋巴结中，浆细胞样树突状细胞（pDCs）、1型经典树突状细胞（cDC1）和2型经典树突状细胞（cDC2）以及具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）数量显著减少。
这种树突状细胞的减少源于新生小鼠造血系统的功能障碍，腹腔注射OPN无法逆转，说明OPN的造血保护作用依赖于肠道。
经宏基因组测序，研究者发现OPN显著改变了幼鼠的肠道微生物结构，尤其是乳杆菌科（Lactobacillaceae）产D-3-苯乳酸（D-PLA）菌的增加。
体外研究发现，D-PLA能直接刺激肝脏细胞和人脐带血来源的内皮细胞，从而触发干细胞因子（SCF）的大量表达。
而在肺脏中，D-PLA可以作为一种强效的PPARγ激动剂，激活气道上皮细胞中的PPARγ通路，从而上调趋化因子CCL25和Flt3配体（Flt3L）的水平，在肺部成功构建了一个支持局部祖细胞扩增和成熟的“局部肺部造血微环境”。
以上分子机制建立了肝-肺造血轴，肝脏的淋巴启动多能祖细胞（LMPPs）迁移至肺部，在Flt3L/CCL25的作用下扩增并分化为DC，为新生儿抗病毒与免疫耐受提供基础。
研究者指出，对于无法进行纯母乳喂养的婴儿，在配方奶粉中添加OPN，或者补充可高效产生 D-PLA的乳杆菌，有望成为促进婴儿肺部免疫发育、预防重症肺炎的革命性临床干预策略。
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参考资料：
[1]Howard et al., Milk osteopontin alters the infant microbiome to drive DC hematopoiesis and disease tolerance, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.022
本文作者丨代丝雨
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