上海
近日， 同济大学生命科学与技术学院余勇教授团队在Cell Reports在线发表题为Bcl11a orchestrates multilineage integrity in aging hematopoiesis by regulating multipotent progenitor fate decisions的研究论文。该研究揭示了转录因子Bcl11a通过调控多能祖细胞命运决定，协调衰老过程中的髓系和淋巴系造血，为理解年龄相关性免疫功能下降提供了新的机制框架。
造血系统衰老通常表现为髓系细胞比例增加、淋巴细胞生成减少以及免疫功能逐渐下降。过去的研究主要关注造血干细胞本身的功能衰退，但导致造血谱系失衡的具体细胞和分子机制仍不清楚。研究团队系统分析了不同年龄小鼠的造血系统变化，发现骨髓中造血干细胞数量随年龄增长而增加，但下游输出呈现明显的髓系偏移：老年小鼠外周血和脾脏中 B 细胞、 T 细胞减少，髓系细胞增多。
余勇团队前期研究发现， Bcl11a 对维持造血干细胞静息状态、抑制炎症信号以及先天性 B-1a 细胞的产生至关重要，但其在造血祖细胞中的调控机制，特别是在衰老过程中的作用尚不明确。
进一步分析显示，多能祖细胞是衰老造血失衡的关键环节。其中，髓系偏向的 MPP3 在青年至中年阶段保持稳定，进入老年期后显著扩增并产生更多髓系细胞；而淋巴系偏向的 MPP4 数量虽变化不大，其淋巴分化潜能却明显下降。与此同时，造血干细胞在中年阶段已出现大幅扩增，导致祖细胞与干细胞比例下降，提示层级解耦早期即已启动；而 MPP3 在老年期的扩增则是髓系偏移持续加重的主要介导因素。
研究发现， Bcl11a 是调控多能祖细胞命运的剂量敏感型因子： Bcl11a 缺失促使 MPP3 过早进入细胞周期，加速髓系分化并导致祖细胞耗竭；而 Bcl11a 升高则维持 MPP3 静息状态，增强其自我维持能力并延长造血输出。
机制上， Bcl11a 直接结合 Fer 基因增强子并抑制其表达。 Fer 是一种促进细胞激活和分化的非受体酪氨酸激酶。 Bcl11a 不足时 Fer 表达升高，导致 MPP3 过度活化；而抑制 Fer 可部分纠正 Bcl11a 缺失引起的功能异常。
Bcl11a 还能促进多能祖细胞的淋巴系潜能。它与转录因子 PU.1 协同增强 Irf8 增强子活性，进而激活 Irf8-Ebf1 轴。该轴上调可显著增强 B 细胞生成能力；反之，抑制 Irf8 尤其是 Ebf1 则会削弱 Bcl11a 的淋巴系促进作用。
在老年小鼠中，持续提高 Bcl11a 表达可部分恢复 MPP3 和 MPP4 比例，重新激活淋巴系基因程序，并抑制炎症和氧化应激通路。移植实验显示， Bcl11a 升高的老年祖细胞表现出更强的多谱系造血能力。
该研究揭示，造血衰老不仅涉及造血干细胞本身，更包括下游多能祖细胞命运的系统性重塑。结合团队此前在造血干细胞和 B-1a 细胞中的工作，本研究将 Bcl11a 的功能框架拓展至祖细胞命运决定层面，为理解衰老造血调控提供了更完整的视角。
张林林博士、博士生徐香、博士后王晶与崔昕宇为 本文 共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117716
制版人：十一
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