Med | 沈宁团队用AI为早老症编织“生命线”

他们拥有孩童般清澈的眼睛，却背负着垂暮老人的衰老躯壳。这就是被称为“儿童版衰老”的罕见病—Hutchinson-Gilford早老症（HGPS）。这些住在老人身体里的孩子，每天都在与无情的死神进行残酷的赛跑。他们的生命往往在十几岁时，就因严重的心血管衰竭而戛然而止。长期以来，全球科学家都在竭尽全力修补这本“被诅咒的基因说明书”。

近日，浙江大学良渚实验室的沈宁团队在医学期刊Med在线发表题为AI-driven therapeutic antisense oligonucleotide for processing-deficientprogeroidlaminopathies的研究论文。研究团队利用人工智能（AI）算法设计出了一把针对早老症的“万能钥匙”—新型反义寡核苷酸（ASO）药物LM2556。该药物成功让早老症小鼠的寿命延长82.86%。

从“修补”到“重塑”：一次治疗逻辑的跃迁

早老症患者往往在十几岁就因心血管疾病夭折。长期以来，治疗策略主要聚焦于“修补”：既然是法尼基化修饰出了问题，就用小分子药洛那法尼（Lonafarnib）去抑制相关酶，但其临床疗效有限且副作用较大；另一种思路是针对剪接错误，利用反义寡核苷酸（ASO）进行位点纠正。沈宁团队敏锐地发现了现有研究的痛点：以往文献报道的ASO主要局限于经典突变（LMNA c.1824C>T）患者，而对于由非经典突变或ZMPSTE24缺陷导致的“加工缺陷型早老症”，已报道的ASO疗法往往束手无策。正是这一空白，成为了团队实现治疗逻辑“从修补到重塑”的突破口。能否设计一个“广谱”疗法，像一把万能钥匙解开所有的锁？

团队将目光投向了 LMNA基因的3'非翻译区（3'UTR），该区域既包含了致病的早老蛋白（progerin），也包含了ZMPSTE24缺陷积累的异常前体（pre-lamin A），却唯独不包含对人体至关重要的正常蛋白Lamin C。靶向该区域，可以通过转录本特异性降解异常前体pre-laminA和progerin，意味着可以在降低毒性的同时，保留正常的生理功能。

ASOMAR：给药物研发装上“导航系统”

为了让这把“万能钥匙”精准成型，沈宁团队自主开发了一个名为 ASOMAR 的深度学习框架，进行ASO的序列筛选。在 ASOMAR 的指引下，研究人员精准锁定了位于 3'UTR 区域的第 2556 号位点，并成功设计出候选药物 LM2556。它能够特异性减少有害的 lamin A 相关转录本，同时维持 Lamin C 的正常水平。同时，特定的化学修饰增强了药物的组织穿透力，也极大降低了潜在的脱靶毒性。

从2D细胞到3D心脏类器官的“全链条”验证

图1. 靶向治疗早老症的ASO药物研发流程

在早老症患者来源的心肌细胞（iCMs）中，LM2556改善了因毒素堆积而皱褶的细胞核膜，修复了紊乱的肌节结构，并显著降低了衰老标志物SA-β-gal的水平。更进一步，团队建立了三维心脏类器官模型，这是一个更接近人体心脏的复杂系统。结果显示，LM2556不仅能深入组织内部，还能有效纠正钙处理功能的异常—这是心脏能够有力跳动的关键。转录组学分析更显示：多达 3762 个因疾病失调的基因被重新“置位”回了健康状态。

在LMNAG608G/G608G纯合早老症小鼠模型中，LM2556亦展现良好的治疗效果：它不仅显著改善了主动脉血管平滑肌的丢失和心肌纤维化，更重要的是，它极大地延长了小鼠的寿命。接受治疗的雄性小鼠中位生存期达到385天，雌性更是长达448天，相比对照组延长了82.86%。值得一提的是，在与其他已报道ASO药物的头对头比较中，LM2556在疗效和安全性上均表现出突出优势，且未观察到肝、肾毒性。

浙江大学良渚实验室博士后吕林与刘畅为该论文的共同第一作者，沈宁研究员为通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00196-0

良渚实验室沈宁课题组围绕“组学与精准医学分析算法开发与应用”开展临床转化密切相关的研究，运用生物信息学数据整合分析与人工智能算法，并结合实验筛选平台进行药物研发与精准治疗。现课题组诚招具有实验生物、计算生物背景的博士后和研究助理，有意者请投递简历。

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