浙江
骨质疏松症治疗药物长期受困于骨吸收过度抑制与骨形成不足之间的矛盾，现有疗法难以兼顾两者的动态平衡。2026年8月3日，华东理工大学材料科学与工程学院刘昌胜院士、王靖研究员、王小刚博士 团队在《Nature Biomedical Engineering》发表题为“Sulfated polysaccharides target RANK Lys97 to inhibit osteoclast differentiation and reverse osteoporosis”的研究论文。他们设计了一种2-N,6-O-硫酸化壳聚糖（26SCS），这种合成五糖通过几何匹配的硫酸根对靶向RANK蛋白的赖氨酸97位点，在阻断破骨细胞融合信号的同时保留了前体破骨细胞的活力，让这些细胞继续分泌血小板衍生生长因子BB来驱动血管化骨形成。
研究团队在去卵巢骨质疏松小鼠模型中系统评估了26SCS的治疗效果，八周给药后腰椎和股骨的骨矿物质密度恢复到了接近假手术组的水平，骨小梁体积分数与骨小梁数量也都显著提高。三点弯曲和压缩实验的数据显示，26SCS治疗组的股骨极限载荷和腰椎最大压缩强度都优于阿仑膦酸钠组，骨组织韧性的纳米划痕测试结果甚至接近甲状旁腺激素组。血清标志物检测表明26SCS在升高骨形成标志物骨钙素的同时将骨吸收标志物CTX-I维持在正常范围，甲状旁腺激素却会过度激活骨吸收而阿仑膦酸钠则持续抑制骨转换，这两种临床药物都表现出单向的调控特征。组织学染色进一步证实，26SCS治疗组的成熟破骨细胞数量减少了，但RANK阳性的前体破骨细胞却显著增多，这群细胞分泌的PDGF-BB水平较对照组提升了数倍，有力地驱动了血管生成与成骨偶联过程。
分子机制实验揭示了26SCS作用的精确靶点，石英晶体微天平分析显示26SCS与RANK蛋白的结合强度远远高于与RANKL的结合强度，圆二色光谱和荧光光谱则证实26SCS结合后改变了RANK的二级和三级构象。研究团队构建了RANK蛋白的定点突变体，他们将赖氨酸86和赖氨酸97分别突变为丙氨酸，结果发现K97A突变使26SCS与RANK的结合能力下降约70%，并且完全丧失了抑制RANKL与RANK相互作用的能力。分子动力学模拟从原子层面解释了这种选择性，26SCS的两个硫酸根在空间上与K97形成了几何匹配的稳定相互作用，而天然糖胺聚糖中存在的羧基会竞争性占据这一结合区域，这恰恰削弱了硫酸化多糖的调控特异性。进一步的竞争实验证实，在26SCS体系中加入羧化壳聚糖后，破骨细胞分化被重新激活，NF-κB信号通路中的p65磷酸化水平也明显回升，说明羧基确实干扰了硫酸根与RANK的有效结合。
不同硫酸化模式的比较实验凸显了26SCS设计的精巧之处，单一位点硫酸化的2SCS或6SCS虽然能更强地抑制破骨细胞生成，却同时耗尽了前体破骨细胞池，导致PDGF-BB分泌减少和血管生成受损。只有同时具备2-N和6-O双硫酸化修饰的26SCS实现了对破骨细胞分化的部分抑制，保留足够数量的前体破骨细胞来维持成骨支持功能。在人类RANKL转基因小鼠模型中，26SCS与临床抗RANKL抗体地诺单抗的骨密度恢复效果相当，但地诺单抗几乎完全清除了前体破骨细胞并让PDGF-BB持续处于低水平，26SCS则保持了前体破骨细胞数量和PDGF-BB的渐进恢复，两者在机制上存在本质区别。研究团队还构建了RANK K97A突变小鼠，在突变小鼠中26SCS的治疗效果大幅减弱，骨小梁参数和PDGF-BB水平均未得到有效改善，这从体内层面确认了K97位点是26SCS发挥功能的核心靶标。
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