Cell | 施立雪团队及合作者开发术中三维病理平台ULTRA

目前临床常规组织病理学诊断仍依赖厚度仅为5–10 μm的二维切片。对于呈现复杂空间异质性或分层生长的肿瘤组织，这种二维诊断方法无法全面揭示肿瘤的真实病理特征，尤其在浸润边界模糊或依赖病理微特征的情况下，易出现漏诊与误判。三维病理技术作为一种无偏、全景的病理分析策略【1,2】，能够在单个组织块中完整呈现细胞、基质与血管等成分的三维空间特征，在疾病研究、精准诊断方面具有重要临床意义【3】。

然而，目前三维病理技术需要数天，难以满足术中病理的需求。开发快速、高效且无需复杂样品制备的三维病理分析方法，成为提升术中诊断能力的迫切需求。

2026年8月3日，复旦大学生物医学研究院施立雪课题组与物理学系季敏标课题组合作在Cell上发表了文章Ultrarapid deep 3D histology enables intraoperative mapping of glioma infiltration。该工作构建了一种面向术中诊断的快速三维病理平台ULTRA。通过无标记受激拉曼散射成像、面向拉曼的快速组织透明化、AI赋能的图像恢复与虚拟染色相结合的全新技术路线，团队实现了30分钟术中时间窗口内对胶质瘤三维浸润特征的快速解析。ULTRA技术突破了传统术中病理依赖有限二维取样的局限，为医生提供更完整的三维空间病理信息。

突破染色限制，受激拉曼散射实现无标记病理成像

为满足临床快速决策的要求，无标记的虚拟组织学技术近年来受到广泛关注。利用光学成像结合AI算法，在无需染色的条件下实现快速组织学分析，显著简化了制样和处理流程，具备实时诊断的潜力。在众多无标记技术中，受激拉曼散射（SRS）成像因其兼具高速成像、化学选择性与亚细胞分辨率脱颖而出【4】。SRS通过分子振动特征直接可视化组织中的脂类、蛋白等化学成分。双通道SRS显微术（2850 cm-1脂质和2930 cm-1蛋白）已被用于构建与H&E相当（即苏木精-伊红染色）的虚拟组织学图像【5】，并成功应用在术中肿瘤分型与浸润边界识别【6】。

突破速度瓶颈，ULTRA clearing实现快速组织透明化

为了让光能够“看”到厚组织内部，组织透明化是实现三维病理成像的关键样品处理步骤。然而，传统透明化技术通常流程复杂，耗时长，且透明化试剂会损失脂质成分，并引入较强的拉曼背景信号。针对这一系列问题，团队通过温度调控结合胆固醇特异性去除从而联合引发膜相变的策略，开发了ULTRA-clearing一步透明化方法。该方法可在5-10分钟内完成多种1-mm厚组织的透明化，同时保留拉曼成像所需的脂质和蛋白特征信号，且在感兴趣光谱区间无化学背景，轻松实现毫米级深度的拉曼三维成像。

突破图像解读障碍，ULTRA staining实现三维虚拟H&E

传统拉曼组织学需采集脂质、蛋白双通道数据，耗时较长，且深层成像易出现信噪比不均一的问题，无法直接用于临床诊断。针对这一问题，团队开发了基于无监督学习的算法框架ULTRA-staining，实现三维SRS图像向媲美石蜡病理水平的三维虚拟H&E图像的快速转换。

ULTRA-staining首先利用基于泊松噪声的扩散模型，对不同深度的SRS数据进行图像恢复，获得信噪比均一的三维数据作为下游输入；随后基于脂质通道SRS结果，结合AI模型预测补充蛋白通道，并以此双通道图像生成三维虚拟H&E标准病理图像。ULTRA-staining可以将透明化后的单通道SRS数据作为输入，快速输出媲美石蜡金标准级别的三维虚拟H&E图像（图1），从而适配病理医生的阅片习惯。

图1. ULTRA获得的三维病理结果

突破二维病理局限，ULTRA为术中精准判断肿瘤边界提供新依据

依托ULTRA快速三维病理平台，研究团队首次在术中时间尺度内实现了恶性胶质瘤三维浸润边界的病理学判定。基于构建的3D-CNN模型，系统可输出反映组织肿瘤概率的 ULTRAscore，帮助医生更加客观判断不同区域是否存在肿瘤浸润（图2），为术中切除范围的确定提供病理依据。

图2. 胶质母细胞瘤边界样品的三维异质性

目前，胶质瘤手术主要依赖术前MRI影像结合术中导航系统确定切除边界，但这一体系存在两项固有局限。一方面，MRI中的FLAIR高信号区（即水肿带）往往难以准确判断是否存在肿瘤细胞浸润；另一方面，随着手术进行，脑组织会因脑脊液流失及肿瘤切除发生“脑移位”，导致导航位移。研究团队通过临床病例证明，ULTRA能够直接对这些关键区域进行三维病理评估，为术中实时界定肿瘤切除边界、实现肿瘤超全切除，提供客观依据。

此外，研究团队还验证了ULTRA与下游分子分析的良好兼容性。快速透明化处理后，组织中的蛋白表位和RNA完整性均得到较好保留，可进一步开展免疫染色、转录组测序等分子分析。这意味着，同一份珍贵的临床样本既可用于获取完整的三维组织结构信息，又能够开展后续分子检测，为实现形态病理与分子病理一体化分析提供了技术基础。

施立雪教授与季敏标教授为该论文共同通讯作者，刘至杰博士、李盈盈与华山医院陈灵朝助理研究员为该论文共同第一作者，魏敏倩、魏冕博士、孙宇辰、王童琪、华山医院程海霞医生、首都医科大学刘幸医生也做了重要贡献。

目前，复旦大学施立雪课题组（https://www.shilab-fdu.com/）正在招聘博士后，欢迎具有光学工程、空间组学技术与算法、生物学等相关研究背景，对交叉学科研究和面向科学问题的原创技术开发感兴趣的青年学者联系交流。有意者请投递个人简历。本招聘长期有效。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.026

制版人： 十一

参考文献

[1] Liu, J.T.C., et al. Harnessing non-destructive 3D pathology.Nat. Biomed. Eng., 2021, 5, 203-218.

[2] Ertürk, A. Deep 3D histology powered by tissue clearing, omics and AI.Nat. Methods,2024, 21, 1153-1165.

[3]Song, A.H., et al., Analysis of 3D pathology samples using weakly supervised AI.Cell,2024, 187, 2502-2520.e2517.

[4] Hu, F., Shi, L., and Min, W., Biological imaging of chemical bonds by stimulated Raman scattering microscopy.Nat. Methods, 2019, 16, 830-842.

[5]Ji, M., et al, Detection of human brain tumor infiltration with quantitative stimulated Raman scattering microscopy.Sci. Trans. Med., 2015, 7, 309ra163-309ra163.

[6] Kondepudi, A., et al., Foundation models for fast, label-free detection of glioma infiltration.Nature, 2025, 637, 439-445.

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