男子发热10天抗感染无效，突发心梗……竟是风湿病引起的？

*仅供医学专业人士阅读参考

急性心肌梗死，原来是它在作祟！

撰文丨侯成成 福建医科大学附属第一医院 风湿免疫科

一位反复发热抗感染无效的患者，有经验的临床医生会猜测，患者是不是可能患有自身免疫性疾病？今天介绍的这位患者反复发热10天，白细胞计数甚至达到了14.8x109，医生开始怀疑双肺感染，却在治疗过程中，患者突发心肌梗死，究竟是怎么一回事，让我们继续往下看看～

病例简介

病例介绍：患者，男性，57岁，主因“反复发热10余天”入住我院呼吸科。

■现病史：患者缘于10天前无诱因出现发热，最高体温38.4℃，持续1小时可自行退热，伴干咳，夜间为主，就诊当地医院，查血常规白细胞及中性粒细胞升高，降钙素原升高，考虑感染性发热，予对症退烧及左氧氟沙星抗感染治疗仍反复发热，体温波动在38℃左右。

遂就诊我院急诊，急查“降钙素原0.24ng/ml，白细胞计数14.8x109，中性粒细胞比率87.3%，C反应蛋白266.03mg/L，胸部CT平扫提示双肺炎症，建议治疗后复查，肝左叶囊肿可能，肝右叶钙化灶或结石”，考虑肺部感染，予头孢哌酮舒巴坦后仍有发热，为进一步诊治就诊呼吸科。发病以来患者大便干结，小便如常，近半年体重下降约5kg。

■入院查体：体温：38.3℃，脉搏82次/分，呼吸24次/分，血压124/79mmHg。患者神志清楚，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛。

■入院后辅助检查：血常规：白细胞计数14.02x109/L，中性粒细胞比率87.0%，血小板556x109/L，C反应蛋白210.07mg/L，降钙素原0.46ng/ml，ESR 113mm/h，IL-6 113.63pg/ml，D-二聚体1.92mg/L，肿瘤标志物提示NSE、CA125稍高，铁蛋白>2000ng/ml，ANCA抗体提示cANCA（+），PR3>200RU/ml，生化常规提示谷氨酰转肽酶156U/L，乳酸脱氢酶358U/L，痰培养、血培养等病原微生物检测、ANA、ANA谱、dsDNA、RF、抗CCP、抗磷脂抗体等抗体均阴性，甲功、EB病毒、TORCH、肝炎、艾滋、梅毒、尿常规、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、心脏彩超、头颅CT、下肢深静脉彩超均未见明显异常。

■入院查心电图提示T波改变，胸部CT平扫加增强提示：

1. 右肺中叶结节，建议穿刺检查；

2. 双肺炎症；双侧少许胸腔积液，建议治疗后复查；

3.纵隔内多发小淋巴结，建议随诊；

4.肝多发囊肿；

5.肝右叶钙化灶或结石。

■气管镜提示双肺支气管黏膜炎性改变，胃镜提示十二指肠球部溃疡（S1），萎缩性胃炎伴糜烂，霉菌性食管炎？

■骨穿活检结果提示：骨小梁结构存在，未见破坏，髓腔大小约3x0.2cm，造血细胞占40%，粒/红比例约4：1，粒系红系以晚幼及成熟阶段为主，巨核细胞2-5个/HPF，形态学及免疫组化未提示明显的淋巴瘤、转移癌累及骨髓改变（图1）。

图1：骨髓活检病理HE染色

浅表淋巴结彩超提示双侧颌下淋巴结增大（反应性？）。腹部彩超提示肝囊肿、前列腺结石。肺穿刺活检病理结果（图2）：送检肺组织，镜下见肺泡结构模糊，部分肺泡腔内Masson小体形成，肺泡间隔部分增宽纤维组织增生，间质散在淋巴细胞聚集灶，未见明显异型成分，考虑炎性病变，请结合临床及影像学，免疫组化结果：CK7（+），KP-1（+），CD34（+），TTF1（+），SMA（+）；特殊染色结果：PAS（-），六胺银（-），弹力纤维（+），抗酸（-），Masson（+）。

图2：肺穿刺病理HE染色

诊断及治疗：

入呼吸科考虑肺部感染，继续头孢哌酮舒巴坦抗感染，先诺欣抗病毒治疗7天仍有发热，后患者经回忆发热前曾有“拔牙史”，予以升级头孢哌酮舒巴坦为亚胺培南西司他丁钠加强覆盖革兰氏阴性菌及厌氧菌，同时加用利奈唑胺覆盖阳性菌治疗7天。

期间因ANCA相关抗体阳性请风湿科会诊考虑结缔组织病，建议行肺穿刺活检，加用甲泼尼龙40mg治疗3天。

此后患者未再发热，但肺穿刺后4天患者出现胸痛不适，急查常规心电图提示：多导联ST段抬高，T波改变；BNP 566ng/L、超敏肌钙蛋白T 1.260ng/ml、肌钙蛋白I 1.100ng/ml。考虑患者突发“急性ST段抬高型心肌梗死”，予急诊完善冠脉造影+支架置入术，术中造影结果示：LM未见狭窄，LAD未见狭窄，TIMI血流3级，dD1闭塞，TIMI血流0级，dD2闭塞，TIMI血流0级。dLCX闭塞，TIMI血流0级，dOM闭塞，TIMI血流0级。RCA未见明显狭窄，dPLA闭塞，TIMI血流0级，dPDA闭塞，TIMI血流0级（图3）。

图3：冠脉造影的部分血管情况

征得家属同意后对对角支、回旋支远端行PTCA治疗，但复造影均未见血流恢复。治疗上予那屈肝素 4000iu q12h抗凝，阿司匹林、氯吡格雷抗板，阿托伐他汀降脂稳斑，硝酸甘油扩冠等对症处理，再次请风湿科会诊。

考虑患者急性心肌梗死为ANCA相关性血管炎-肉芽肿性多血管炎累及冠脉引起，遂转入风湿科治疗，调整甲泼尼龙用量为80mg qd，复查PCT基本恢复正常后予停用抗生素，加用环磷酰胺抑制免疫治疗。患者胸痛症状明显缓解，复查BNP、肌钙蛋白I等指标逐渐下降后出院。

ANCA相关性血管炎

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是小血管壁的炎症和破坏，导致内皮损伤和组织损伤。

该类疾病被认为是罕见疾病，2023年也被纳入中国罕见病范畴，AAV的总体发病率约为13-20/每百万人，患病率为48-184/每百万人。该类疾病包括三种主要临床亚型，包括肉芽肿伴多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA），此外也有学者将其分为PR3-ANCA血管炎和MPO-ANCA血管炎。

MPO-ANCA和PR3-ANCA抗体分别存在于80-90%的MPA和GPA活动性或普遍受累的患者中，而在局限性受累患者中，阳性率约为60%。另一方面，EGPA可以是ANCA阳性（约40%，常为MPO-ANCA）或阴性。ANCA抗体对GPA和MPA的诊断敏感性为81-85%，而特异性（如果通过IIF和ELISA同时检测）约为98%。

诊断标准

2022年ACR/EULAR对ANCA相关性血管炎做了最新的诊断分类，其中GPA的分类标准见表1，MPA和EGPA的诊断分类标准分别见表2、3。

表1：2022年ACR/EULAR血管炎诊断分类标准（GPA）

确诊标准：上述10项条目，得分≥5分可诊断为GPA。

表2：2022年ACR/EULAR血管炎诊断分类标准（MPA）

确诊标准：上述6项条目，得分≥5分可诊断为MPA。

表3：2022年ACR/EULAR血管炎诊断分类标准（EGPA）

确诊标准：上述7项条目，得分≥6分可诊断为EGPA。

临床症状和表现

ANCA相关性血管炎的三种类型的临床表现有所区别，具体见图4。

图4-Aa提示GPA患者的鞍鼻畸形。图4-Ab是一名GPA患者显示肺空化结节，这是最明显的肺肉芽肿性病变。

图4-Ac是GPA患者的肾活检显示肉芽肿性间质炎症。图4-Bc是显微镜下多血管炎（MPA）患者的典型并发症，胸部高分辨率CT扫描显示弥漫性肺泡出血，这是危及生命的肺血管炎在MPA患者的表现。

图4-Bb显示的是MPA患者的间质性肺疾病（箭头），这是MPO-ANCA阳性患者中常见的特征。图4-Bc是MPA患者的肾活检显示纤维细胞新月体形成（箭头）。

图4：三种AAV综合征的主要临床、影像学和组织病理学特征 [2]

图4-Ca是累及下肢的EGPA患者表现为皮肤紫癜。图4-Cb是一例EGPA患者的头部CT显示弥漫性和明显的增生性鼻-鼻窦炎。图4-Cc是EGPA患者的肠活检病理。此外，在GPA、MPA和EGPA患者中均可出现弥漫性肺泡出血、坏死性和月牙性肾小球肾炎和皮肤紫癜。

其中，心血管受累可出现在各个类型的ANCA相关性血管炎中，但发生率相对较少，多为个案报道。韩国最新研究发现AAV患者急性冠脉综合征的发生率为2.7%（7例），无论受累部位或冠状动脉数量如何，最常见的类型为非ST段抬高性心肌梗死。

治疗

ANCA相关性血管炎的治疗主要还是应用激素和免疫抑制剂。2022版EULAR提出了《ANCA相关性血管炎管理指南》包含4项总体原则和17条管理建议。提出激素作为GPA/MPA诱导缓解治疗的一部分，建议口服GC起始剂量为50-75mg/d（泼尼松为例），并建议4-5个月内逐步减量至5mg/d（泼尼松为例）。并提出avacopan联用利妥昔单抗或环磷酰胺可用于GPA/MPA的诱导缓解治疗，作为大幅减用激素策略的一部分。

对于新发或复发的EGPA患者，若疾病危及器官或生命，其诱导缓解建议使用大剂量激素联用环磷酰胺。大剂量激素联用利妥昔单抗可作为替代方案。新发或复发的EGPA患者，如疾病未危及器官或生命，诱导缓解治疗建议使用糖皮质激素。

复发/难治性EGPA患者，如未见活动性危及器官或生命的表现，建议使用美泊利珠单抗治疗。此外，对于疾病危及器官或生命的EGPA患者，完成诱导缓解之后，可考虑选用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、美泊利珠单抗或利妥昔单抗进行维持治疗。对于血管炎患者，建议对传统的心血管危险因素进行全面评估。

总之，ANCA相关性血管炎临床表现异质性较大，因此，当患者疑似为ANCA相关性血管炎时，建议患者到风湿免疫科专科门诊规律就诊治疗。

参考文献：

[1] Maricruz Domínguez-Quintana， et al. Classifcation of ANCA-associated vasculitis: diferences based on ANCA specifcity and clinicopathologic phenotype. Rheumatology International （2021） 41:1717-1728.

[2] Trivioli G， et al. Genetics of ANCA-associated vasculitis: role in pathogenesis， classification and management. Nat Rev Rheumatol， 2022，18（10）:559-574.

[3] Nygaard L， et al. Long-term cardiovascular outcomes and temporal trends in patients diagnosed with ANCA-associated vasculitis: a Danish nationwide registry study. Rheumatology （Oxford）， 2023; 62（2）:735-746.

[4] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 315-320.

[5] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 321-326.

[6] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 309-314.

[7] Jin Seok Kim， et al. Acute coronary syndrome in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a Korean single-centre cohort study J Rheum Dis， 2023， 30（2）:106-115.

责任编辑：蔡璇

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺； 请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。