7天灭炎症，2月长新骨！浙江大学最新“套娃”式纳米系统：扑灭炎症、启动骨新生，改善衰老骨修复！

《流浪地球》里有这样一段台词：一万五千年前，大腿骨折是致命的，但这根股骨愈合了一一它是人类文明诞生的标志。这意味着，有人为他处理伤口，有人为他提供食物和水，有人保护他不受野兽的攻击。

一万五千年后，骨骼修复早已不再只能依靠等待和照料，但严重骨缺损仍是临床治疗中的难题，尤其是在老年人身上。

近期，《Nature Communications》上发表的一项研究，为这个难题提供了一个新思路。他们发现，骨骼修复失灵的一个关键原因在于：一种叫SAM的分子在衰老骨组织中几乎耗竭；并据此设计了一种精准递送系统——纳米浓缩体SMNV，在老年个体上实现了骨缺损的近乎完全修复[1]。

衰老骨修复，卡在了哪里？

骨折后骨头要长好，至少需要两大步：炎症消退、新生骨形成。但在老年个体身上，这两步都卡住了。因为衰老的骨骼内血管退化、慢性炎症、代谢紊乱...修复工作举步维艰。是细胞不行了，还是出了其它问题？

图注：骨缺损修复过程示意图。

研究团队分析了年轻和老年小鼠骨折后的单细胞测序数据，识别出六类细胞群体。基于巨噬细胞（免疫调控核心）和骨骼干细胞（骨形成主要来源）的已知功能，他们聚焦于这两类细胞，结果发现，两类细胞在老年个体的骨修复现场中明显状态不对：

负责清理碎片、消退炎症的巨噬细胞没有完成任务，导致本该结束的炎症信号持续释放；负责分化成新骨细胞的骨骼干细胞，本该启动的增殖和分化程序也未启动，使得修复迟迟未能开始。

图注：骨修复微环境中的主要细胞群体，其中巨噬细胞和骨骼干细胞是重点研究对象。

并且，两类细胞中有个相同的异常：参与多胺生物合成的基因均显著上调。而多胺合成，恰好是大量消耗SAM（S-腺苷甲硫氨酸，通用甲基供体，负责调控基因表达）的一条主要代谢途径。由此进一步通过代谢检测证实：老年个体的两类细胞中，SAM水平均低于年轻个体

图注：多胺合成通路示意图；老年个体巨噬细胞和骨骼干细胞中SAM水平低于年轻组。

SAM不足对两类细胞都产生了影响。在巨噬细胞里，SAM短缺使炎症信号无法及时消退；在干细胞里，SAM耗尽导致异染色质松散，本该沉默的转座子（能在基因组中移动的DNA片段，可能干扰正常基因功能）被激活，触发cGAS-STING炎症通路，干细胞逐渐丧失分化能力，无法再生成新的骨细胞。

所以，衰老的骨组织里存在一个此前被忽视的隐秘问题：免疫细胞和干细胞，同时缺少了一种关键物质SAM。那就想个办法，把它补上！

一个“套娃”式设计，如何促进骨修复？

补SAM的思路没错，但面临现实困难：SAM口服会被胃肠道大量破坏；通过注射进入血液，也很难自行穿过细胞膜。

于是，研究团队设计了一个“套娃”系统——纳米浓缩体SMNV。它的外壳是载着SAM的脂质体，内核是干细胞来源的囊泡。外壳能和细胞膜直接融合（效率高达79.4%），把货物释放到细胞内部，绕开溶酶体的降解。

图注：将间充质干细胞（MSC）衍生的纳米囊泡（MNV）包封在负载SAM的融合脂质体（SFL）中，逐步制备SMNV的示意图。

研究者发现，如果巨噬细胞还在释放炎症，就算给了干细胞再好的分化信号，骨头也长不出来。所以SMNV的时序很明确：先释放SAM，再释放囊泡。

先看SAM对巨噬细胞做了什么。它可以抑制促炎信号、增强其清理凋亡细胞的胞葬作用。同时，巨噬细胞的代谢状态也随之转变：线粒体呼吸增强，NAD+增加，逐渐从促炎型转向有利于组织修复的修复型。

图注：SMNV增强巨噬细胞的胞葬能力（PKH67标记凋亡细胞），并推动其从促炎型（iNOS⁺）向修复型（ARG1⁺）转变。

炎症消退后，轮到内部的干细胞囊泡上场了。囊泡进入骨骼干细胞后，一方面修复线粒体，让细胞重新恢复能量；同时，其携带的SIRT1、ANXA1等蛋白也参与调控成骨分化。还没完，SAM也来助力了，它帮助干细胞重新压紧松散的染色质，减少原本受到抑制的转座元件异常活跃。

图注：SMNV处理后，衰老骨骼干细胞的异染色质标志物H3K9me3恢复（上）；ALP染色（左下，成骨分化早期标志）和ARS染色（右下，成骨分化晚期标志）均显著增强。

总之，SAM和囊泡分工配合，先调免疫、再促分化，从而唤醒衰老的骨修复能力。

7天灭炎症，56天长新骨！

再看看活体上的结果。研究团队选用了骨再生能力已严重衰退的老年雌性大鼠，在其头骨上制造了一个直径5毫米的贯穿性缺损，这个尺寸在老年动物身上基本无法自愈。然后把装载SMNV的水凝胶填入缺损处，让它在局部缓慢释放。

图注：SMNV@Gel（水凝胶）植入后在缺损区缓慢持续释放。

7天后，研究者检查了缺损处的免疫微环境，结果与体外实验一致：促炎型巨噬细胞比例下降，修复型巨噬细胞比例上升，TNF-α、IL-6等促炎因子减少，IL-10等抗炎因子增加。

56天后，骨修复差异进一步显现。对照组的头骨缺损区只有少量纤维组织填充；而SMNV治疗组的缺损区，则几乎被新生骨完全填充，骨体积分数增加了约5倍。并且新生的骨组织排列有序，胶原沉积丰富，成骨细胞密集分布。

图注：SMNV@Gel治疗后8周，老年大鼠颅骨缺损区近乎完全被新生骨填充（体积分数达到约76%）；骨体积分数（BV/TV）显著提升。

就是说，这套系统在老年个体上确实管用，骨修复能力被重新唤醒了。

纳米抗衰，不止于骨骼

其实，SAM这个分子应该不算陌生。咱们之前讲过的“蛋氨酸限制抗衰”就和它密切相关——适度控制蛋氨酸的摄入，可以改善代谢、延缓衰老进程[2]。而蛋氨酸正是SAM的唯一前体，所以，SAM的水平和衰老本就有着千丝万缕的联系。

图注：蛋氨酸是SAM的合成前体。

这项研究则把视线从全身聚焦到了具体器官，且SAM耗竭并非孤例。此前有研究发现：肌肉干细胞衰老同样与SAM耗竭直接相关[3]。那么，SAM耗竭会不会是多种组织衰老的共性问题呢？

如果这个猜想成立，那SMNV这类纳米递送系统或许就不止于治骨缺损。通过将SAM补充到不同组织的衰老干细胞中，是否可能延缓多种功能衰退？不过，从不同组织的微环境差异、递送效率到长期安全性，还有大量问题待解。

目前纳米抗衰领域的研究方向很多元。有利用纳米载体递送衰老细胞清除剂的（如靶向衰老细胞标志物的纳米胶束[4]），有利用纳米材料模拟酶活性清除活性氧的（如氧化铈纳米颗粒抑制肌肉干细胞衰老[5]），也有递送干细胞活性物质的。每条路径都有自己的逻辑。

图注：纳米材料用于抗衰老的多种策略示意图[6]。

当然，这套系统的制备工艺复杂、长期安全性未知，目前仅在大鼠身上验证过，且只用了雌性大鼠。因为骨质疏松在绝经后女性中发病率远高于男性，从临床转化看，先在雌性上验证或许更直接。但雌激素本身会影响甲基化代谢，SAM正是其中的关键分子，其代谢环境可能因性别而异。换成雄性能否达到同样的效果？还值得进一步探究。

[本文的名称是《A bioorthogonal nanoconcentrisome system for epigenetic and immunometabolic reprogramming of tissue regeneration in aged female rats》，发表于《Nature Communications》期刊，通讯作者是浙江大学医学院附属邵逸夫医院的梁凯裕、方向前，云南省第一人民医院的陆声‌。第一作者是浙江大学医学院附属邵逸夫医院的赵澜、张哲远、郑陆宇。本研究资助来源：中国国家自然科学基金（编号U22A20282，编号82472471，编号82203446，编号82302790，编号82301760），浙江省“先锋”和“领头雁”研发计划（编号2025C02162）。]

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参考文献