北京
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球范围内慢性肝病的重要病因，据统计，全球约25%的成年人受到非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的影响，其中约20%会进展为NASH。NASH以肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化为主要病理特征，若不及时干预，可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌。随着生活方式的改变和肥胖率的上升，NASH已成为创新药研发的热门领域之一。
NASH的病理机制与药物靶点
NASH的发病机制涉及多个环节，包括脂质代谢紊乱、氧化应激、炎症反应和纤维化进展。在脂肪变性阶段，肝细胞内甘油三酯过度积累，导致脂毒性损伤。随着疾病进展，氧化应激和内质网应激激活炎症小体（如NLRP3），释放促炎因子（IL-1β、TNF-α），招募巨噬细胞和淋巴细胞浸润肝组织。慢性炎症进一步激活肝星状细胞（HSC），使其转化为分泌胶原的肌成纤维细胞，驱动纤维化形成。
针对NASH的药物研发已从单一的代谢调控转向多靶点联合干预。FXR激动剂（如奥贝胆酸）通过调节胆汁酸代谢和脂质合成，在NASH治疗中展现出前景；THR-β激动剂（如resmetirom）通过促进脂肪酸氧化，减少肝脏脂肪沉积；PPAR激动剂和GLP-1受体激动剂也在积极探索中。在纤维化层面，靶向TGF-β信号通路、整合素和LOXL2的策略正在临床试验中验证其有效性。爱思益普在NASH药物筛选领域积累了丰富的技术经验，建立了从体外细胞模型到体内动物模型的完整评价体系，为创新药研发企业提供专业的技术支持。
NASH体外筛选模型的建立与应用
在体外模型方面，人肝星状细胞系LX-2和原代HSC是评价抗纤维化药物活性的常用工具。通过TGF-β刺激诱导HSC活化，可以模拟NASH纤维化过程中的关键细胞事件。评价指标包括α-SMA表达、胶原分泌量（Sirius Red染色、羟脯氨酸定量）以及纤维化相关基因（COL1A1、TIMP1）的表达变化。近年来，3D肝细胞球状体（spheroid）和人源化肝脏芯片模型的应用，使得在更接近生理微环境的条件下评价药物代谢和纤维化效应成为可能。
在药物筛选实践中，爱思益普的NASH体外筛选平台整合了多种检测方法，包括脂质积累定量（油红O染色、BODIPY荧光）、炎症因子分泌检测（ELISA、Luminex多因子检测）以及氧化应激标志物评价（ROS水平、GSH/GSSG比值）。这些方法能够从多个维度评价候选药物对NASH病理过程的影响，为后续体内验证提供数据支撑。此外，针对NASH相关靶点的生化检测（如FXR、THR-β、PPAR的配体结合和功能激活检测）也是筛选平台的重要组成部分。
体内NASH模型的选择与评价
NASH体内模型的建立是连接体外筛选与临床转化的关键环节。常用的饮食诱导模型包括高脂高胆固醇饮食（HFHC）和高脂高果糖饮食，这些模型能够模拟人类NASH的代谢特征和病理进展，但造模周期较长（通常需16-24周）。基因修饰模型如ob/ob小鼠（瘦素缺陷）和db/db小鼠（瘦素受体缺陷）具有快速出现代谢紊乱的优势，但病理特征与临床NASH存在一定差异。近年来，西方饮食联合CCl4给药或胆碱缺乏氨基酸定义饮食（CDAHFD）被用于加速NASH造模，能够在较短时间内诱导出明显的脂肪变性、炎症和纤维化。
在体内评价中，血清ALT和AST水平反映肝细胞损伤程度，透明质酸和PIIINP反映纤维化活性，肝脏组织病理学评分（NAS评分和纤维化分期）是评价药物疗效的金标准。爱思益普的体内NASH研究平台已建立了多种饮食诱导和基因修饰模型，结合组织病理学、分子生物学和代谢组学分析手段，能够全面评价候选药物在NASH模型中的药效学特征。随着NASH药物研发的加速推进，建立标准化、可重复的NASH评价体系对于提高新药研发成功率具有重要意义。
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