浙江
自闭症谱系障碍是一种高度遗传性的神经发育疾病，其核心症状表现为社交沟通缺陷和重复刻板行为，已有研究将大量风险基因的突变指向了突触发育和功能异常。2026年8月2日，中南大学郭辉、夏昆教授团队在《PNAS》期刊在线发表了题为“X-linked SYTL4 missense variant disrupts RAB27A-dependent vesicle trafficking and synaptic transmission in autism”的研究论文，该团队通过遗传学筛选、基因敲入小鼠模型以及多种分子细胞学手段，系统揭示了SYTL4基因在哺乳动物大脑中作为一个全新的突触前功能调控因子，其致病突变会干扰与RAB27A蛋白的结合，进而损害突触囊泡的锚定和释放过程。
研究团队首先在四个无亲缘关系的自闭症男性患者中鉴定出SYTL4基因上 recurrent 的半合子错义变异R126H，该变异位于高度保守的Rab结合结构域内，并且在独立家系中找到了一个同样破坏两者结合的RAB27A基因新生突变T41A。通过CRISPR/Cas9技术构建的Sytl4 R126H基因敲入小鼠模型在行为学层面展现出典型的自闭症样表型，这些小鼠在社交新奇性偏好测试中对于陌生小鼠的探索时间显著减少，同时伴有过度的自我理毛和掩埋弹珠等重复行为，但它们的社交互动能力和空间学习记忆并未受到明显影响，提示特定脑区功能的特异性改变。
在细胞和环路层面，研究团队着重分析了内侧前额叶皮层，因为该区域在社会认知功能中扮演核心角色。免疫印迹实验发现突变小鼠该区域的突触囊泡蛋白synaptophysin和SV2A水平出现了特异性下降，而海马体中并未观察到类似变化。透射电镜观察则进一步显示突变小鼠内侧前额叶皮层突触前终末的囊泡直径、囊泡密度以及停靠于活性区的囊泡数量都显著减少，但突触后致密物的长度没有改变，这说明病理改变主要集中在突触前结构。
为了验证这些结构异常是否影响功能，团队对内侧前额叶皮层第五层锥体神经元进行了全细胞膜片钳记录，结果显示突变小鼠的微型兴奋性突触后电流频率显著降低，而幅度和动力学参数保持不变，这直接表明神经递质的突触前自发释放概率出现了下降。与此同时，Golgi染色和原代神经元培养实验揭示突变小鼠的成熟型树突棘密度明显减少，而通过在体外敲低Sytl4并回补不同形式的蛋白，他们发现野生型SYTL4可以挽救这些树突棘的发育缺陷，但携带R126H突变的蛋白则无法恢复成熟的蘑菇状树突棘数量和突触素密度。
分子机制层面，研究团队利用免疫共沉淀实验证实了SYTL4通过其N端结构域与RAB27A直接结合，而无论是SYTL4的R126H突变还是RAB27A的T41A突变，都会显著削弱两者之间的相互作用强度，并且不会影响各自蛋白的稳定表达。综合这些遗传学、行为学、突触超微结构和生理学证据，该研究将SYTL4-RAB27A依赖的突触囊泡锚定通路确定为自闭症致病机制中一个关键且此前被忽视的环节，为理解突触前运输缺陷如何导致神经发育障碍提供了全新的分子框架。
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