北京
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肥胖是绝经后乳腺癌最明确的可干预风险因素之一。众所周知，肥胖与肠道微生物之间的关系密切，二者的相互作用及代谢产物也是影响乳腺癌发生的重要因素。
不过，乳腺本身也具有丰富的组织驻留微生物群，它们又在乳腺癌的发生发展中扮演了什么样的角色呢？
近期，《癌症研究》杂志发表了来自美国维克森林大学科研团队的论文，研究者们发现，我们所熟知的“人类好朋友菌”，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌），竟是乳腺癌的重要推手。
在肥胖和年龄的双重作用下，Akk菌在乳腺组织内显著富集，诱发氧化应激、破坏氧化还原平衡，从而促进乳腺癌的发生、进展和肺转移。
怎么回事，Akk菌，你这个浓眉大眼的，也叛变了？
研究者首先收集了绝经前/后、肥胖/非肥胖乳腺癌患者的非癌性乳腺组织，进行高灵敏度的16S rRNA测序。结果显示，绝经后肥胖女性的乳腺微生物群多样性与其他组存在显著差异，特别是Akk菌的相对丰度比绝经前非肥胖患者高出约100倍（相对丰度5.6% vs 0.054%）。在另一个独立的缩乳手术患者队列中，研究人员进一步验证，参与者的体重指数（BMI）与乳腺中Akk菌丰度呈显著正相关。
代谢组学分析显示，绝经后肥胖女性乳腺组织中的γ-谷氨酰谷氨酰胺和γ-谷氨酰甲硫氨酸水平显著升高，且与Akk菌丰度正相关。更重要的是，高Akk菌丰度组织中还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比值（GSH:GSSG）显著降低，这标志着组织氧化还原平衡被破坏，出现了明显的氧化应激。
研究者给B6.MMTV-PyMT自发性乳腺癌小鼠喂食西式饮食诱导肥胖，并在5、7、9周龄时，通过乳头内注射将活的Akk菌或生理盐水注入乳腺。
令人吃惊的是，Akk菌破坏力惊人。15周龄时，注射活菌的小鼠肿瘤发生率达到100%，且肿瘤发生更早、多发性显著增加、无瘤生存期显著缩短，而对照组在16周时肿瘤发生率仅为75%。灭活Akk菌无此作用。
在BALB/c小鼠4T1.2-ER+原位乳腺癌模型中，西式饮食结合Akk菌注射，不仅增加了最终的肿瘤体积和肿瘤细胞增殖（Ki67表达），还大幅增加了向肺部的转移。
氧化应激是Akk菌驱动乳腺癌进展的核心。当研究者给注射Akk菌的小鼠同时服用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC），小鼠的15周龄无瘤生存率即可从0%大幅提升至45.5%。
总结一下，富集于乳腺组织的Akk菌干预了谷胱甘肽代谢，上调了与氧化应激相关的酶和产物，造成了持续的慢性氧化应激，引发细胞损伤和免疫抑制。升高的活性氧（ROS）可以改变趋化因子受体表达，诱导树突状细胞发生异常成熟并削弱其抗原递呈能力，同时招募了大量的单核细胞和巨噬细胞聚集。这一系列细胞间通讯和微环境重塑过程，最终帮助肿瘤细胞实现了免疫逃逸并促进了肿瘤进展。
尽管在肠道内Akk菌通常与改善代谢和提升抗癌治疗效果相关，但在乳腺微环境这一特定区域内，受肥胖和衰老的驱动，它反而成了促进癌症发生和转移的危险因素。
研究证实，通过抗氧化剂干预，可以有效阻断Akk菌诱导的促癌效应。这意味着，在未来针对肥胖相关的绝经后乳腺癌防治中，除了控制体重，恢复乳腺局部的氧化还原平衡或靶向调控乳腺组织微生态，将是一条极具前景的新型临床干预策略。
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参考资料：
[1]Clear KYJ, Arnone AA, Tsai YT, et al. Obesity and Age Elevate Tissue-Resident Microbiota Akkermansia muciniphila to Induce Oxidative Stress and Promote Breast Cancer Risk. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-2087
本文作者丨代丝雨
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